Sinh lý máu

6.       Kể tên các giai đoạn cầm máu và trình bày giai đoạn tiểu cầu

-              Cầm máu là những cơ chế hạn chế hoặc ngăn cản sự mất máu khi thành mạch bị tổn thương.

-       Quá trình cầm máu có 4 giai đoạn:

s  Co mạch tại chỗ

s  Tạo nút tiểu cầu (giai đoạn tiểu cầu)

s  Tạo cục máu đông

s  Co cục máu đông và tan cục máu đông

-       Giai đoạn tiểu cầu

s  Cơ chế tạo nút tiểu cầu

o  Các TB tổn thương của thành mạch giải phóng ra ADP, ADP hấp dẫn TC đến tiếp xúc với các sợi collagen được bộc lộ ở thành mạch.

o  Các TC trở nên hoạt hóa và khử hạt, giải phóng ADP, serotonin và những yếu tố TC cần cho sự đông máu.

o  Sự giải phóng ADP của TC hấp dẫn thêm các TC khác, làm chúng phồng lên và trở nên kết dính (TC hoạt hóa).

o  Các TC hoạt hóa cũng giải phóng ra throboxan A₂, 1 chất gây co mạch rất mạnh và kết tụ TC, đồng thời cũng giải phóng ra PG E₂, 1 chất kết dính TC.

o  Một số lớn TC kết tụ ở chỗ tổn thương tạo thành nút TC để bịt miệng vết thương và tạo ra 1 bộ khung cho cục máu đông hình thành.

s  Ý nghĩa của giai đoạn TC

o  Bịt kín các vết thương nhỏ thành mạch xảy ra hàng ngày.

o  Làm ngừng chảy máu với các vết thương nhỏ

o  Tạo ra 1 bộ khung cho cục máu đông hình thành

o  Thời gian máu chảy bình thường là 2- 4ph. Giảm số lượng hay chất lượng TC làm thời gian chảy máu kéo dài, thậm chí xuất huyết.

7.       Trình bày các giai đoạn của quá trình đông máu

-       Đông máu là 1 quá trình trong đó một số máu từ thể lỏng biến thành thể đặc (cục đông) do sự chuyển fibrinogen, một pr hòa tan của huyết tương thành các sợi fibrin không hòa tan dưới tác dụng của trombin. Các sợi fibrin kết lại với nhau thành 1 mạng lưới giam giữ các TB máu và huyết tương tạo ra cục máu đông.

-       Đông máu là 1 chuỗi các phản ứng hóa học của các yếu tố đông máu có trong huyết tương, các mô tổn thương và tiểu cầu.

-       Các giai đoạn của quá trình đông máu:

s  Giai đoạn tạo protrombinase (cũng được gọi là tromboplastin hoạt động hoặc yếu tố chuyển protrombin)

s  Giai đoạn chuyển protrombin thành trombin

s  Giai đoạn chuyển fibrinogen thành fibrin

-       Vẽ sơ đồ đông máu

a.  Giai đoạn protrombinase

Giai đoạn này bắt đầu khi máu tiếp xúc với mô tổn thương (con đường ngoại sinh) hoặc được khởi động khi tiếp xúc với mô tổn thương (con đường nội sinh)

-       Đông máu ngoại sinh:

s  Máu tiếp xúc với mô tổn thương → yếu tố III (tromboplastin) của mô được giải phóng ra tương tác với yếu tố VII có trong huyết tương và ion calci tạo thành tác nhân hoạt hóa yếu tố X.

s  Yếu tố X hoạt hóa (Xh) với sự có mặt của ion calci, tương tác với yếu tố V trên các hạt mixen phospholipid của mô tạo thành phức hợp protrombinase.

-       Đông máu nội sinh: có thể xảy ra bên trong hoặc bên ngoài cơ thể với bước đầu tiên là sự hoạt hóa của yếu tố XII.

s  Trong cơ thể:

o  Sự hoạt hóa của yếu tố XII xảy ra khi tiếp xúc với collagen, fibrin, màng TC trong quá trình kết tụ TC.

o  Yếu tố XII cũng có thể được hoạt hóa trong 1 số trạng thái như stress, lo lắng, sợ hãi….

s  Bên ngoài cơ thể (trong ống nghiệm) yếu tố XII được hoạt hóa khi máu tiếp xúc với bề mặt lạ.

s  Yếu tố XIIh xúc tác cho sự hoạt hóa của yếu tố XI.

s  Yếu tố XIh với sự có mặt của ion calci sẽ hoạt hóa yếu tố IX.

s  Yếu tố IXh tương tác với yếu tố VIIIh trên bề mặt các hạt mixen phospholipid của TC, với sự có mặt của ion calci tạo ra 1 phức hợp enzym để hoạt hóa yếu tố X.

s  Yếu tố Xh, với sự có mặt của ion calci, tương tác với yếu tố V trên bề mặt các hạt mixen phospholipid TC tạo ra phức hợp prothrombinase như con đường ngoại sinh.

b.  Giai đoạn chuyển protrombin thành trombin

-       Protrombin là 1 globulin có trong huyết tương và do gan sản xuất, là tiền chất không hoạt động của enzym tiêu pr rất mạnh là trombin.

-       Với sự có mặt của ion calci, protrombinase sẽ chuyển protrombin thành trombin.

s  Lúc đầu sự chuyển protrombin xảy ra rất chậm để tạo ra 1 lượng trombin cần cho máu đông.

s  Sau đó trombin sẽ làm tăng tốc độ của quá trỉnh tạo ra bản thân nó bằng cách hoạt hóa yếu tố V và yếu tố VIII.

o  Yếu tố VIIIh là thành phần của phức hợp enzym hoạt hóa yếu tố X.

o  Yếu tố Vh là thành phần của protrombinase.

o  Cả 2 yếu tố này góp phần làm tăng quá trình chuyển prothrombin thành trombin.

s  Trombin cũng hoạt hóa yếu tố XIII để ổn định mạng lưới fibrin.

c.   Giai đoạn chuyển fibrinogen thành fibrin

-       Fibrinogen là 1 pr hòa tan trong huyết tương, do gan sx.

-       Trombin chuyển fibrinogen thành sợi fibrin đơn phân, các fibrin đơn phân tự trùng hợp hóa tạo thành mạng fibrin không hòa tan.

-       Trombin hoạt hóa yếu tố XIII, yếu tố XIIIh cùng với sự có mặt của ion calci làm mạng lưới fibrin trở nên ổn định nhờ các dây nối đồng hóa trị giữa các sợi fibrin.

8.       Trình bày giai đoạn co cục máu đông và tan cục máu đông

a.  Giai đoạn co cục máu đông

-       Ít phút sau khi cục đông được hình thành, nó bắt đầu co lại và giải phóng hầu hết các dịch trong cục đông trong vòng 20- 60ph. Dịch đó gọi là huyết thanh (la huyết tương đã bị lấy đi fibrinogen và hầu hết các yếu tố đông máu, do đó huyết thanh không đông được).

-       Vai trò của TC trong sự co cục máu:

s  TC làm cho các sợi fibrin gắn chặt vào nhau.

s  TC bị giam trong mạng lưới fibrin tiếp tục giải phóng ra yếu tố ổn định fibrin. Yếu tố này tạo ra nhiều dây nối bắt chéo giữa các sợi fibrin ở cạnh nhau.

s  TC tham gia trực tiếp vào sự co cục máu bằng cách hoạt hóa trombosthenin. Các pr co này làm co các gai TC đang gắn vào fibrin.

→ ép mạng lưới fibrin lại làm cho nó nhỏ hơn và huyết thanh bị tiết ra ngoài.

-       Sự co cục máu đông được hoạt hóa bởi trombin và ion calci do TC giải phóng ra.

-       Ý nghĩa:

s  Kéo các bề mặt vết thương lại làm lòng mạch máu được mở ra nếu trước đó nó bị tắc nghẽn bởi cục đông làm cho sự lưu thông của máu trở lại bình thường.

s  Kích thích sự sửa chữa các mô tổn thương và làm tan cục máu đông.

b.  Giai đoạn tan cục máu đông

-       Trong huyết tương có một euglobulin gọi là plasminogen, khi được hoạt hóa sẽ trở thành plasmin.

-       Plasmin là enzym tiêu pr giống như trypsin, có tác dụng tiêu hóa các sợi fibrin và tiêu hóa các chất khác ở chung quanh như fibrinogen, yếu tố V, yếu tố VIII, yếu tố II, yếu tố XII.

-       Khi plasmin được hình thành bên trong cục máu đông có thể làm tan cục máu đông, phá hủy nhiều yếu tố đông máu có thể gây chảy máu.

Ü Sự hình thành plasmin và sự tan cục máu đông

-       Khi cục đông được hình thành, 1 lượng lớn plasminogen bị giam giữ trong cục đông cùng với những pr khác của huyết tương.

-       Các mô tổn thương và nội mô mạch máu giải phóng ra 1 chất hoạt hóa rất mạnh gọi là chất hoạt hóa plasminogen của mô có tác dụng chuyển plasminogen thành plasmin và làm tan cục đông → mạch máu nhỏ bị tắc nghẽn do các cục đông có thể được khai thông trở lại nhờ cơ chế này.

Ü Chất ức chế plasmin: α₂- antiplasmin

-       Plasmin không chỉ tiêu fibrin mà còn tiêu hóa fibrinogen và 1 số yếu tố đông máu khác.

-       Máu cũng chứa yếu tố α₂- antiplasmin gắn với plasmin và ức chế tác dụng của plasmin.

Ü Ý nghĩa của hệ thống plasmin

-       Làm sạch những cục máu đông hình thành ở các mô trong một số ngày. Tuy nhiên đôi khi nó cũng làm cho vết thương của mạch máu đã được bịt kín bằng cục đông mở miệng trở lại.

-       Lấy đi những cục đông rất nhỏ từ hàng ngàn mao mạch ngoại vi có thể gây tắc mạch nếu như không có cơ chế dọn chúng đi.

9.       Các yếu tố ngăn cản đông máu trong hệ thống mạch máu bình thường

a.  Các yếu tố trên bề mặt nội mô

-       Sự trơn nhẵn của nội mô ngăn cản sự hoạt hóa do tiếp xúc của con đường đông máu nội sinh.

-       Lớp glycocalyx là 1 chất mucopolysaccharid được hấp phụ vào mặt trong của nội mô, có tác dụng đẩy các yếu tố đông máu và TC do đó ngăn cản sự hoạt hóa của đông máu.

-       Trombomodulin là 1 pr của nội mô có tác dụng chống đông theo cơ chế:

s  Phân tử trombomodulin gắn với trombin làm cho trombin mất tác dụng.

s  Phức hợp trombomodulin- trombin hoạt hóa pr C là 1 pr của huyết tương, pr C hoạt hóa làm cho yếu tố Vh và VIIIh trở thành không hoạt động.

-       Khi mạch máu bị tổn thương, cả tính trơn nhẵn và lớp glycocalyx, trombomodulin đều bị mất đi. Yếu tố XII và TC được hoạt hóa gây ra đông máu nội sinh. Nếu yếu tố XII và TC tiếp xúc với các sợi collagen ở lớp dưới nội mô thì sự hoạt hóa đông máu càng gia tăng.

b.  Tác dụng chống đông của fibrin và antitrombin III

-       Khi cục đông được hình thành, khoảng 85- 90% trombin được hấp phụ vào mạng lưới fibrin → ngăn cản sự lan truyền của trombin vào máu xung quanh → ngăn cản sự lan rộng của cục đông.

-       Phần trombin không được hấp phụ nhanh chóng kết hợp với antitrombin III →  trở thành không hoạt động sau 12- 20ph.

c.   Tác dụng chống đông của heparin

-       Heparin là 1 chất chống đông mạnh, nồng độ trong máu bình thường rất thấp nên chỉ trong 1 số điều kiện bệnh lý mới có tác dụng chống đông.

-       Bản chất: một polysaccharid kết hợp tích điện âm rất mạnh.

-       Cơ chế chống đông:

s  Bản thân heparin không có tác dụng chống đông, khi kết hợp với antitrombin III làm tăng tác dụng chống đông của phân tử này lên rất nhiều lần → với sự có mặt của 1 lượng lớn heparin, sự bất hoạt của trombin xảy ra ngay lập tức.

s  Phức hợp heparin- antitrombin III làm cho 1 số yếu tố đông máu khác như yếu tố XII, XI, IX, X trở thành không hoạt động.

-       Nguồn gốc:

s  Heparin do nhiều loại TB của cơ thể sx đặc biệt là các dưỡng bào khu trú trong các mô liên kết ở chung quanh mao mạch trên toàn cơ thể. Các TB này liên tục bài tiết 1 lượng nhỏ heparin khuếch tán vào hệ tuần hoàn.

s  Các dưỡng bào tập trung rất nhiều trong các mô ở xung quanh các mao mạch ở phổi và ở 1 số mao mạch ở gan. Mao mạch ở các vùng này luôn phải nhận rất nhiều cục đông được hình thành trong máu TM chảy rất chậm, vì vậy chúng cần một lượng lớn heparin để ngăn cản sự phát triển của các cục đông này.

d.  Tác dụng chống đông của α₂- macroglobulin

-       Bản chất: là một phân tử globulin lớn có TLPT là 360.000

-       Cơ chế chống đông:

s  Giống phức hợp heparin- antitrombin III có thể kết hợp với các yếu tố gây đông và làm bất hoạt các yếu tố này. Hoạt tính chống đông của α₂- macroglobulin không tăng lên khi có mặt heparin.

s  α₂- macroglobulin tác dụng như 1 tác nhân gắn với 1 số yếu tố đông máu và ngăn cản tác dụng tiêu pr của các yếu tố này cho đến khi chúng bị phá hủy bởi những con đường khác chứ không phải bởi bản thân α₂- macroglobulin.

10.  Những chất chống đông sử dụng trong lâm sàng.

a.  Chống đông trong cơ thể

Các chất thường được sử dụng để chống huyết khối hoặc đông máu trong lòng mạch là heparin, coumarin và thuốc chống viêm phi steroid (aspirin).

Heparin

-       Nguồn gốc:

s  Chiết xuất từ các mô động vật hoặc từ 1 số cơ quan.

s  Ngày nay đã tổng hợp được heparin

-       Tính chất: là acid mạnh nhất trong các acid của cơ thể, tích điện âm dễ đi qua màng TB.

-       Lâm sàng sử dụng 2 loại heparin

s  Heparin không phân đoạn (heparin thường)

s  Heparin TLPT thấp: ít gây tác dụng phụ hạ TC, không phải theo dõi APTT, tác dụng chống đông ổn định hơn, tác dụng trên cả yếu tố Xa và IIa của TC.

-       Tác dụng

s  Tiêm heparin liều 0,5- 1mg/ kg trọng lượng cơ thể có thể kéo dài thời gian đông máu tới trên 30ph.

s  Có tác dụng tức thời nên nhanh chóng ngăn cản sự phát triển của huyết khối.

s  Tác dụng kéo dài trong 3- 4h rồi bị phá hủy bởi enzym heparinase có trong máu.

-       Cơ chế tác dụng:

s  Bản thân heparin không có tác dụng chống đông, khi kết hợp với antitrombin III làm tăng tác dụng chống đông của phân tử này lên rất nhiều lần → với sự có mặt của 1 lượng lớn heparin, sự bất hoạt trombin xảy ra ngay lập tức.

s  Phức hợp heparin- antitrombin III cũng làm cho 1 số yếu tố đông máu khác như yếu tố XII, XI, IX, X trở thành không hoạt động, mất khả năng chuyển fibrinogen thành fibrin.

s  Nhờ tích điện âm nên heparin đã làm biến dạng trombin và protrombin làm chúng dễ dàng tạo phức với antitrombin.

-       Ứng dụng lâm sàng

s  Ngăn chặn sự hình thành và phát triển của huyết khối (đặc biệt tốt trong điều trị các bệnh tim mạch có rung nhĩ, van tim nhân tạo…)

s  Ngăn chặn hình thành cục máu đông khi làm các thủ thuật can thiệp mạch.

s  Tác dụng chống đông cả trên lâm sàng và trong ống nghiệm.

-       Tai biến: điều trị cho BN quá liều có thể dẫn đến chảy máu nặng → cần dùng protamin là một antiheparin để khôi phục lại cơ chế đông máu.

Coumarin

-       Tác dụng: khi điều trị cho BN bằng coumarin, nồng độ của các yếu tố II, VII, IX, X trong huyết tương BN bắt đầu giảm vì coumarin ức chế gan tổng hợp các yếu tố đông máu trên.

-       Cơ chế:

s  Coumarin tác dụng cạnh tranh với vit K những vị trí hoạt động trong các phản ứng enzym để dẫn đến sự tạo thành 4 yếu tố trên.

s  12h sau khi cho coumarin, hoạt tính đông máu giảm xuống còn 50% và sau 24h chỉ còn bằng 20% so với bình thường.

Như vậy coumarin không có tác dụng chống đông ngay tức thời vì còn phải đợi cho các yếu tố đông máu có sẵn trong huyết tương bị tiêu thụ hết. Ba ngày sau khi chấm dứt điều trị bằng coumarin thời gian đông máu mới trở lại bình thường.

-       Ứng dụng lâm sàng

s  Ngăn ngừa sự hình thành và phát triển huyết khối trong các bệnh tim mạch. Tác dụng chống đông xuất hiện muộn (3- 4h sau dùng), thuốc chia làm 3 nhóm:

o  Thuốc có tác dụng nhanh: tromexan

o  Thuốc có tác dụng trung bình: sintrom

o  Thuốc có tác dụng kéo dài: warfarin, dicoumarol

s  Tác dụng chống đông phụ thuộc vào từng cá thể, do vậy trong điều trị cần duy trì tỷ lệ protrombin trên 20% so với mức bình thường.

s  Tác dụng chống đông thông qua gan nên chỉ có tác dụng trong cơ thể, không có tác dụng trong ống nghiệm.

Aspirin (acid acetyl salicylic)

-       Thuộc nhóm thuốc chống viêm phi steroid (NSAIDs)

-       Tác dụng: chống ngưng kết TC

-       Cơ chế tác dụng:

s  Màng TC có chứa nhiều thromboxan synthetase giúp cho quá trình chuyển PG endoperoxyd thành thromboxan A₂ gây kết dính TC. Để chống sự kết dính TC, TB nội mạc mạch máu có nhiều prostacyclin synthetase là enzym giúp cho sự tổng hợp PG I₂ đối kháng với thromboxan A₂.

s  Khi thành mạch bị tổn thương, lượng PG I₂ giảm và TC giải phóng ra thromboxan A₂ và phospholipid làm kết dính TC, tạo thành nút TC.

s  Aspirin ức chế cyclooxygenase làm giảm tổng hợp TXA₂ của TC nên có tác dụng chống kết dính TC.

s  Ngoài ức chế COX ở TC, aspirin còn làm ổn định màng TC, hạn chế sự giải phóng ADP và phospholipid nên giảm sự kết dính TC và tăng thời gian chảy máu.

-       Ứng dụng lâm sàng

s  Dùng trong phòng và điểu trị huyết khối động- tĩnh mạch

s  Thận trọng khi phối hợp aspirin với thuốc chống kết dính tiểu cầu khác và thuốc chống đông máu như heparin, dẫn xuất coumarin.

b.  Chống đông trong ống nghiệm

-       Ống nghiệm hoặc lọ chứa máu được tráng silicon → ngăn cản sự hoạt hóa do tiếp xúc của các yếu tố XII và TC, do đó ức chế đông máu nội sinh.

-       Heparin là chất chống đông máu cả ở bên trong và bên ngoài cơ thể. Thường dùng trong phẫu thuật trong đó máu phải đi qua máy tim phổi nhân tạo hoặc thận nhân tạo rồi lại trở về cơ thể.

-       Các chất làm giảm nồng độ ion calci:

s  Kali oxalat hoặc amoni oxalat khi trộn với máu sẽ tạo ra calci oxalat. Máu bị mất ion calci nên không đông được.

s  Natri citrat hoặc amoni citrat khi trộn với máu sẽ tạo ra calci citrat và làm mất ion calci của máu.

Các hợp chất citrat thường được sử dụng rộng rãi hơn vì chúng không độc như oxalat. Dùng natri citrat làm chất chống đông trong các túi máu lưu trữ vì khi vào máu citrat được chuyển đến gan và được chuyển hóa thành glucose hoặc được chuyển hóa trực tiếp thành năng lượng.

s  Chất càng cua như dinatri tetracamat để gắp Ca²⁺.