Điều trị viêm Gan C

ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN SIÊU VI C BẰNG 3 & 4 THỨ THUỐC KẾT HỢP?  [10:10:43 23/07/2011]

Nhiễm virut viêm gan C (HCV) thường gây viêm gan mạn tính, xơ gan và ung thư gan.

Liệu pháp Interferon có thể là liệu pháp cơ bản có khả năng loại hoàn toàn vi rút, nhưng khi sử dụng đơn độc Interferon, tỷ lệ đáp ứng điều trị không vượt quá mức trung bình 30%. Tuy nhiên, tất cả các thử nghiệm lâm sàng đã chứng minh rằng, khi Interferon kết hợp với Ribavirin, tỷ lệ đáp ứng điều trị cao hơn so với dùng Interferon đơn lẻ.

Ribavirin kết hợp với Interferon thể hiện tác dụng ức chế vi rút viêm gan C và kích thích tế bào T để tăng miễn dịch. Tuy nhiên, nó không thể loại bỏ được hoàn toàn vi rút viêm gan và khi dùng thuốc không liên tục, mức ALT máu (alanin aminotransferase) lại tăng cao. Do một số vi rút viêm gan vẫn tồn tại trong cơ thể ngay cả sau khi hoàn thành điều trị bằng thuốc theo chuẩn điều trị lâm sàng, nên nguy cơ tái nhiễm vi rút viêm gan vẫn tồn tại.

Ribavirin là một thuốc phải được dùng lâu dài nhưng lại thể hiện tác dụng phụ rất nghiêm trọng khi dùng lâu dài. Nó phân phối trong tế bào máu một lượng lớn, dẫn đến một tác dụng phụ thiếu máu nghiêm trọng.

Ngoài ra, tỷ lệ đáp ứng điều trị của liệu pháp kết hợp Peginterferon và Ribavirin vẫn khoảng 55% ( 40 % ở kiểu gene 1,6 & 70%  ở kiểu gene 2,3 ).

Gần đây, ngày 13 tháng 5 năm 2011 Cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Mỹ (FDA) đã cho phép đưa một nhóm thuốc mới là Boceprevir/ Telaprevir vào điều trị viêm gan C mạn tính týp 1.

Boceprevir/ Telaprevir kết hợp Peginterferon và Ribavirin để chỉ định cho bệnh nhân viêm gan C có kiểu gene 1, trên bệnh gan còn bù, cho cả bệnh nhân mới và bệnh nhân đã từng điều trị thất bại.

Kết quả cho thấy trong nhóm đã điều trị trước đây không hiệu quả thì tỷ lệ đáp ứng virut bền vững với phác đồ có Boceprevir/Telaprevir là 60% so với phác đồ chuẩn là 20%. Ở những bệnh nhân chưa từng điều trị thì khi kết hợp Boceprevir/ Telaprevir tỷ lệ đáp ứng virut bền vững là 70% so với phác đồ chuẩn là  40%

Số lượng bệnh nhân viêm gan C điều trị thất bại còn lại rất lớn và nếu không điều trị, viêm gan C có thể tiến triển thành xơ gan và ung thư gan. Vì lý do này cần phát triển một thuốc làm tăng đáng kể tỷ lệ điều trị của liệu pháp kết hợp và hơn nữa, thuốc mới phát triển phải là thuốc an toàn, có thể dùng lâu dài.

Fluvastatin thuốc được sử dụng rộng rãi như một tác nhân điều trị tăng lipid máu là một chất ức chế HMG-CoA reductase. Các chất ức chế HMG-CoA reductase ức chế sự chuyển acid béo sang mevalonate bởi HMG-CoA reductase, ngăn tổng hợp cholesteron. Do đó, làm giảm mức cholesteron máu, điều trị cholesteron máu. Do vậy, nó được sử dụng để ngăn ngừa và điều trị các bệnh tim mạch do máu động mạch bất thường. Hiện nay, Fluvastatin được biết đến nhiều nhất trong các thuốc điều trị lipid máu.

Chất ức chế HMG-CoA reductase ngăn chặn giai đoạn đầu của tổng hợp cholesteron để giảm sản xuất cholesteron, sản phẩm cuối và hợp chất sinh ra từ nó. Cũng vậy, trong giai đoạn trung gian, chúng ức chế tổng hợp geranyl phosphate, hợp chất cho phép tăng sinh vi rút viêm gan C. Do đó, chất ức chế HMG-CoA reductase có thể ức chế tăng sinh vi rút viêm gan C. Các chất ức chế HMG-CoA reductase như pravastatin, fluvastatin, lovastatin, atorvastatin, simvastatin, livastatin, pitavastatin, rosuvastatin, và muối của nó được sử dụng rộng rãi, trong số đó, Fluvastatin thể hiện hiệu lực mạnh nhất (tham khảo Different anti-HCV profiles of statins and their potential for combination therapy with interferon. Ikeda M, Abe K, Yamada M, Dansako H, Naka K, Kato N., Hepatology. 2006 July; 44(1):117-25).

Fluvastatin hiệu quả hơn ribavirin, thuốc chống vi rút viêm gan C trước đây. Hơn nữa, nó không có tác dụng phụ nghiêm trọng, và do đó có thể được sử dụng trong thời gian dài. Những mặt này từng được báo cáo bởi một nhóm nghiên cứu người Nhật, thông qua hội nghị tại tuần lễ bệnh tiêu hóa (DDW) tổ chức vào tháng 05 năm 2007 tại Washington D.C., Mỹ ( DDW: Could Statins Be a New Option for Hepatitis C Patients, DDW, 2007, May).

Tuy nhiên, khoảng 1.1% bệnh nhân viêm gan C dùng Fluvastatin thể hiện sự tăng liên tục mức transaminase theo tỷ lệ tương ứng với liều Fluvastatin, và mức transaminase được nâng lên ít nhất 3 lần giới hạn trên của mức bình thường. Ít nhất 90% những bệnh nhân này thể hiện mức transaminase trong máu tăng trong 12 tuần sau khi sử dụng Fluvastatin. Đây là vì quá trình tổng hợp acid mật trong gan bị suy yếu do vi rút, do đó, một quá trình chuyển hóa: kết hợp các dư lượng lipid và thải lipid sang ống dẫn mật bị suy yếu trong một thời gian dài. Khi suy yếu không nhanh được phục hồi thì sự phục hồi viêm gan bị trì hoãn.

Acid mật từng được sử dụng để điều trị chức năng gan bất thường, viêm gan mạn tính, xơ gan, rối loạn tiết mật, sỏi mật v.v... Các aicd mật như vậy được biết bao gồm ursodeoxycholic acid, chenodeoxycholic acid, deoxycholic acid, cholic acid và các chất tương tự. Bộ Y tế và phúc lợi Nhật Bản gần đây đã thông qua việc dùng ursodeoxycholic acid để chống lại viêm gan siêu vi, chứng tỏ acid mật có thể được sử dụng để điều trị viêm gan siêu vi.

Ursodeoxycholic acid là một loại acid mật được thấy chủ yếu trong mật gấu, nó còn được tìm thấy trong mật người với một lượng khoảng 5%. Liên quan đến tác dụng chữa bệnh của mật gấu mà từng được biết đến trong một thời gian dài như là thuốc tốt nhất chống lại bệnh gan, một nhóm nghiên cứu người Thụy Điển lần đầu tiên trên thế giới vào năm 1930, đã thông qua phương pháp cấu trúc phân tử chứng minh rằng thành phần hoạt tính chính trong mật gấu là ursodeoxycholic acid. Năm 1961, các nhà khoa học Nhật Bản đã lần đấu tiên tổng hợp nhân tạo ursodeoxycholic acid, và tác dụng chữa bệnh của mật gấu đã bắt đầu được chứng minh qua các hợp chất tổng hợp nhân tạo. Năm 1989, ứng dụng chính thức của ursodeoxycholic acid chống xơ gan mật nguyên phát được thông qua ở Pháp, Anh và Đức. Năm 1990, được thông qua bởi FDA, Mỹ.

Acid ursodeoxycholic từng được báo cáo trong các tài liệu là có các tác dụng khác nhau như ngăn ngừa sự tiến triển tồi tệ của viêm gan B, viêm gan C, xơ gan và ung thư gan, ức chế lipid máu và ngăn chặn miễn dịch trong cấy ghép nội tạng. Acid ursodeoxycholic làm giảm các thông số hóa sinh như ALT, AST và GGT ở những bệnh nhân viêm gan mạn tính (tham khảo C. Sama et al., Clin. Drug. Invest 13(4), 192-198 (1997)) và ngăn ngừa viêm gan siêu vi B cấp chuyển sang mạn tính (tham khảo J. Galsky et al., J. CLIN. Gastroenterol. 28(3). 249-253 (1999)). Tương tự, ursodeoxycholic acid cũng là một tác nhân trị liệu hiệu quả việc cải thiện viêm gan mạn tính không hoạt động gây bởi nhiễm vi rút viêm gan C mạn tính sau cấy ghép gan (tham khảo Y. Kita et al., Transpl. pro. 28, 1701-1703 (1996)), và khi acid ursodeoxycholic kết hợp với interferon được dùng cho bệnh nhân viêm gan C mạn tính, nó hạn chế tăng mức GPT do ngừng điều trị interferon, do đó kéo dài tác dụng của interferon (tham khảo M. Angelico et al., Amer. J. Gastroenterol. 90, 263-269 (1995)). Ngoài ra, acid ursodeoxycholic cũng là một tác nhân điều trị hiệu quả, có thể giảm đáng kể nồng độ enzym gan sau liệu pháp dùng interferon để giảm tỷ lệ viêm gan tái phát (tham khảo C. Clerici et al., Minerva Med. 88, 219-225 (1997)).

Năm 2007, Công ty dược phẩm Mitsubishi đã được Bộ Y tế và phúc lợi Nhật Bản phê chuẩn về ứng dụng của acid ursodeoxycholic kết hợp interferon và ribavirin để điều trị  viêm gan siêu vi C (giảm được liều  ribavirin, tăng tỉ lệ đáp ứng, giảm tác dụng phụ).