GAN NHIỄM MỠ
Phần 1: Gan nhiểm mở là gì?
I. ĐẠI CƯƠNG
• Gan nhiễm mỡ có thể là một hậu quả của rất nhiều bệnh, kể cả do uống nhiều
rượu, các bệnh về chuyển hoá, do sử dụng thuốc và các rối loạn về dinh dưỡng.
• Có rất nhiều cơ chế gây ra tình trạng gan nhiễm mỡ. Một trong những cơ chế
thường gặp là do sự oxy hoá acid béo ở gan bị giảm, thường do sự rối loạn chức
năng của ty lạp thể.
• Hầu hết các trường hợp gan nhiễm mỡ không có triệu chứng. Chúng thường được
phát hiện qua triệu chứng gan to thấy được khi kiểm tra sức khoẻ định kỳ, hoặc
qua những bất thường nhẹ ở các chỉ số aminotransferase máu hoặc alkaline
phophatase được thể hiện trong các xét nghiệm thường qui.
• Gan nhiễm mỡ là một nguyên nhân hiếm gặp của tình trạng suy gan bạo phát.
• Siêu âm và chụp cắt lớp điện toán có độ nhạy khoảng 60% trong việc phát
hiện tình trạng gan nhiễm mỡ. Sinh thiết gan được chỉ định khi xuất hiện triệu
chứng, khi các chỉ số men gan tăng kéo dài trên sáu tháng, hoặc khi thấy cần
thiết cho việc chẩn đoán.
• Việc kiểm soát tình trạng gan nhiễm mỡ phụ thuộc vào nguyên nhân gây bệnh.
Chế độ điều trị có thể bao gồm cai nghiện rượu; ngưng dùng các thuốc có nhiều
khả năng gây nên gan nhiễm mỡ; kiểm soát các bệnh về chuyển hóa, ví dụ bệnh tiểu
đường; và giảm cân với một chế độ ăn kiêng ít chất béo cho những người béo phị.
Không có thuốc điều trị đặc hiệu nào được khuyếncáo
Gan đóng một vai trò trung tâm trong sự tích trữ và chuyển hoá của các chất
béo. Gan nhiễm mỡ được định nghĩa như là một sự tích luỹ của chất béo trong gan
vượt quá 5% trọng lượng của gan hoặc quan sát dưới kính hiển vi thấy nhiều hơn
5% số tế bào gan chứa các hạt mỡ. Gan nhiễm mỡ được phát hiện trong khoảng một
phần ba các trường hợp khám nghiệm tử thi của những người khỏe mạnh tử vong do
tai nạn . Trong hầu hết các trường hợp, chất béo ứ đọng chủ yếu là
triglycerides, nhưng trong một vài trường hợp thì phospholipids chiếm đa số. Gan
bình thường chứa khoảng 5 g lipid cho mỗi 100 g trọng lượng của gan, trong đó
khoảng 14% là triglyceride, 64% là phospholipids, 8% cholesterol, và 14% là các
acid béo tự do . Trong gan nhiễm mỡ, lượng chất béo chiếm có thể chiếm đến 50%
trọng lượng của gan, trong đó hơn một nửa là các triglyceride. Gan nhiễm mỡ có
thể là một kết quả của rất nhiều bệnh, bao gồm nghiện rượu, các bệnh về chuyển
hóa, các rối loạn về dinh dưỡng, và của việc sử dụng thuốc. Sự tích luỹ chất béo
sự phân bố trong các tiểu thuỳ gan, sự phân bố này phụ thuộcvào nguyên nhân và
sự kéo dài của tình trạng gan nhiễm mỡ. Chất béo ứ đọng trong tế bào gan có thể
ở dạng macrovesicular (những hạt mỡ lớn đẩy lệch nhân) hoặc microvesicular (rất
nhiều hạt mỡ nhỏ nằm xung quanh nhân tế bào) tuỳ thuộc vào diễn tiến của bệnh.
Các chẩn đoán phân biệt của những bệnh có liên hệ với gan nhiễm mỡ được liệt kê
ở Bảng 46.1. Trong việc ghép gan với những lá gan bị thâm nhiễm mỡ từ mức độ
trung bình đến nghiêm trọng, được định nghĩa như là có sự hiện diện của chất béo
nhiều hơn 30% (đối với mức độ trung bình)và 60% (đối với mức độ nghiêm trọng),
thì có mối liên hệ cho thấy tỉ lệ thiếu hụt chức năng tiên phát cao hơn và tỉ lệ
sống sót của mô gan ghép thấp hơn so với việc cấy ghép của những lá gan có mức
độ nhiễm mỡ thấp.
BẢNG 46.1 NHỮNG NGUYÊN NHÂN GÂY RA GAN NHIỄM MỠ
Mãn tính:
Nghiện rượu
Bệnh béo phì (viêm gan nhiễm mỡ)
Bệnh tiểu đường
Tăng lipid máu
Phẩu thuật nối hồi-hổng tràng
Thiếu hụt dinh dưỡng protein-năng lượng
Nuôi ăn qua đường tĩnh mạch
Những rối loạn di truyền về oxi hóa acid béo ở ty lạp thể
Các bệnh gan khác(viêm gan C mãn tính, bệnh Wilson )
Bệnh hệ thống (viêm ruột, hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải-AIDS)
Cấp tính
Gan nhiễm mỡ trong thai kỳ
Hội chứng Reye
Bệnh ói mửa Jamaican
Các chất độc dạng hợp chất (carbon tetrachloride, trichloroethylene, phosphorus,
fialuridine)
Thuốc (tetracycline, valproic acid, amiodarone, glucocorticoids và tamoxifen)
II. BIỂU HIỆN LÂM SÀNG
Phần lớn các trường hợp gan nhiễm mỡ không có triệu chứng. Các bệnh nhân
thường được phát hiện một tình trạng gan to, hoặc những sự bất thường nhẹ về chỉ
số aminotransferase hoặc alkaline phosphatase khi đi khám bệnh định kỳ. Trong
các trường hợp khác, tình trạng gan nhiễm mỡ được nghĩ đến khi bệnh nhân được
chỉ định làm siêu âm hoặc chụp cắt lớp điện toán để tầm soát một bệnh khác, ví
dụ như bệnh sỏi mật. Tuy nhiên, gan nhiễm mỡ có thể chỉ biểu hiện với triệu
chứng mệt mỏi và cảm giác khó chịu ở vùng thượng vị phải. Với tình trạng gan
nhiễm mỡ nặng có thể có triệu chứng vàng da, đau bụng, buồn nôn, ói mửa và gan
to nhẹ. Ở những bệnh nhân gan nhiễm mỡ do những nguyên nhân khác nhau thì cũng
có kèm theo những triệu chứng toàn thân và những dấu hiệu đặc trưng của những
nguyên nhân đó.
Những bất thường về kết quả xét nghiệm của tình trạng gan nhiễm mỡ thường rất
ít. Hầu hết các trường hợp có sự tăng nhẹ về các chỉ số aminotransferases huyết
thanh, alkaline phosphatasse hoặc g -glutamyl transpeptidase. Thông thường chỉ
phát hiện một bất thường về xét nghiệm gan, ví dụ như tăng chỉ số alkaline
phosphatase. Các bất thường khác ít gặp hơn là tăng bilirubin huyết thanh trực
tiếp và giảm albumin huyết thanh. Gan nhiễm mỡ nặng có thể biểu hiện với triệu
chứng vàng da và những bất thường rõ rệt trong các kết quả xét nghiệm gan.
Sự thâm nhiễm mỡ của gan có thể phát hiện bằng siêu âm hoặc chụp cắt lớp điện
toán (CT). Với phương phát siêu âm chuẩn đoán, tình trạng thâm nhiễm mỡ ở gan
biểu hiện bằng echo dày trong nhu mô gan ("gan sáng-bright liver"): dấu hiệu này
có liên quan với sự suy giảm của chùm sóng âm và tăng sự rõ nét của hình ảnh
tĩnh mạch cửa và các tĩnh mạch gan. Với CT , biểu hiện của sự thâm nhiễm mỡ ở
gan là một vùng có đậm độ thấp hơn , tĩnh mạch cửa vàcác tĩnh mạch gan là những
cấu trúc có đậm độ cao hơn. Độ nhạy của các kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh này đối
với gan nhiễm mỡ chỉ đạt được 60%. Độ nhạy trên có tương quan với mức độ thâm
nhiễm mỡ ở gan và tăng đến 80%-90% khi có hơn một nửa các tế bào gan trong vùng
ảnh chụp được bị thâm nhiễm mỡ dạng macrovesicular. Sự thâm nhiễm mỡ ở gan
thường lan tỏa nhưng thỉnh thoảng rất khu trú và có thể nhận biết rõ chỉ trong
một vùng gan. Những thâm nhiễm mỡ khu trú như vậy cần được phân biệt với một
thương tổn choáng chổ. Ngược lại, trong vài trường hợp những thâm nhiễm mỡ lan
tỏa ở gan xuất hiện ở những vùng khu trú rải rác có thể bị nhận lầm với những
thương tổn choáng chổ. Một ví dụ của dạng này là gan thấm mỡ của cạnh sau của
thuỳ IV của gan gây ra bởi dẫn lưu tĩnh mạch ruột bất thường kể cả các tĩnh mạch
cửa trong gan của phân thuỳ. Hình ảnh cộn hưởng từ với những chuỗi rung xoáy
tương đối không nhạy để phát hiện gan nhiễm mỡ, chỉ có sự khác biệt từ 5% tới
15% về cường độ các tín hiệu giữa gan bình thường và gan chứa có trọng lượng
chất béo chiếm10%. Sự thâm nhiễm mỡ khu trú điển hình thể hiện sự tăng cường độ
ở các tín hiệu của các hình ảnh T 1 -weighted spin-echo , và các hình ảnh T 2 -
weighted thì không nhạy một cách rõ ràng đối với thâm nhiễm mỡ . Các kỹ thuật
hình ảnh chuyển pha hoá học là các kỹ thuật cải tiến để phát hiện các vùng gan
nhiễm mỡ. Các kỹ thuật như vậy cho phép phân biệt khối u ở gan với một thâm
nhiễm mỡ cục bộ ở gan. Một kỹ thuật spin-echo bổ sung (hình ảnh quang phổ proton
đơn giản- simple proton spectroscopic imaging) thể hiện độ nhạy cản trong phát
hiện thâm nhiễm mỡ ở gan trên thú vật thí nghiệm và ở người. Kỹ thuật bổ sung
dựa trên sự khác biệt về mức độ di chuyển của các proton trong phân tử nước và
trong các phân tử acid béo. Những hình ảnh thu được trong các kỹ thuật đồng bộ
và tương phản được thêm hoặc bớt để thu được hình ảnh của mỡ nguyên chất và nước
tinh khuyết. Thỉnh thoảng khi những kỹ thuật hình ảnh không thể phân biệt được
một thâm nhiễm mỡ cục bộ với một thương tổn choáng chổ, ví dụ như một ung thư
nguyên phát hay di căn, thì chụp X quang mạch máu mạc treo ruột hoặc sinh thiết
gan trực tiếp cần thiết cho chẩn đoán mô học.
III. SINH THIẾT GAN
Sinh thiế gan không được chỉ định trong việc điều trị những bệnh nhân gan
nhiễm mỡ được phát hiện một cách tình cờ. Sinh thiết gan thường không cần thiết
đối với những bệnh nhân có sự chỉ số alkaline phosphatase hoặc aminotransferase
huyết thanh tăng nhẹ (aminotransferase huyết thanh tăng không quá 2 lần chỉ số
bình thường), bilirubin bình thường dù tìm thấy hình ảnh của gan nhiễm mỡ trừ
khi có triệu chứng lâm sàng hoặc kết quả xét nghiệm cho thấy có những bệnh về
gan khác. Sinh thiết gan được chỉ định nếu có các triệu chứng: bệnh nhân mệt mỏi
nhiều, men gan tăng trên 6 tháng, và có những bất thường về các xét nghiệm chức
năng gan, đặc biệt khi các triệu chứng và chức năng gan ngày càng xấu đi.
IV. BỆNH HỌC
Tình trạng ứ mỡ tràn lan trong gan làm cho gan to. Bình thường gan có màu
vàng nhạt, bề mặt trơn láng. Sự thay đổi thâm nhiễm mỡ cục bộ là một nốt thâm
nhiễm mỡ, mô gan xung quanh thâm nhiễm mỡ ít hoặc không thay đổi . Những nốt mỡ
này không phải là những u mỡ bởi vì mỡ thâm nhiễm xuất hiện bên trong tế bào
gan. Dưới kính hiển vi, lipid có thể xuất hiện bên trong tế bào gan dưới dạng
những hạt nhỏ (microvesicular) hoặc lớn (macrovesicular) hoặc thỉnh thoảng kết
hợp cả hai. Thoái hoá mỡ dạng microvesicular thường kết hợp với các bệnh nghiêm
trọng hơn (Bảng 46.1). Việc cố định các mẫu sinh thiết gan với bằng formalin
trong qui trình xử lý thường qui làm cho mỡ bị hoà tan, do đó những hạt mỡ trở
thành những hốc trống bên trong bào tương của tế bào gan. Sự hiện diện của lipid
có thể được khẳng định trong các lát cắt đông lạnh với sự trợ giúp của chất dầu
red O hoặc Sudan black; nhưng bước này hiếm khi cần thiết. Sự tích luỹ lipid dễ
hình thành hơn ở xung quanh tĩnh mạch trung tâm ở các bệnh gan do rượu. Tình
trang viêm nhiễm nhẹ với các tế bào lympho và bạch cầu trung tính có thể tìm
thấy cùng với tình trạng thâm nhiễm mỡ. Trong nhiều trường hợp, thâm nhiễm mỡ
kết hợp với các bệnh gan tiến triển, bằng chứng là có sự hiện diện củasự hoại tử
tế bào gan, viêm nhiễm từ trung bình tới nặng với các tế bào lypho và bạch cầu
trung tính, và thể trong suốt Mallory (bằng chứng của viêm gan do rượu), xơ hoá,
hoặc thậm chí là xơ gan. Thâm nhiễm mỡ có đặc điểm mô học của nhiều bệnh gan
khác như viêm gan C mãn tính và bệnh Wilson . Kiểm tra với kính hiển vi điện tử
, lipid tồn đọng là những bọng được bao quanh bởi các lớp màn trơn láng và lưới
nội chất thô. Triglycerides và apoprotein được tổng hợp ở lưới nội chất thô, và
do sự tăng tổng hợp hay giảm tiết mà chúng bị ứ đọng thành những giọt lớn.
V. QUÁ TRÌNH CHUYỂN HOÁ LIPID Ở GAN
Gan có một chức năng quan trọng trong quá trình chuyển hóa các chất béo.
Lipid lưu thông trong máu dưới dạng lipoprotein. Thành phần lipoprotein bao gồm
một nhân lipid kị nước, chủ yếu là triglycerides và cholestrol ester, bao quanh
là một lớp vỏ gồm phospholipid phân cực và apoprotein. Sáu lớp chính của
lipoprotein được phân loại dựa trên mật độ và cấu thành của chúng . Những
lipoprotein giàu triglyceride là nhũ trấp chứa những triglyceride từ khẩu phần
và được tiết từ các tế bào ruột vào trong bạch mạch, và những lipoprotein tỉ
trọng rất thấp (very low density lipoproteins -VLDLs) được tổng hợp và tiết ra
nhờ tế bào gan. Các lipoprotein tỉ trọng thấp (low density lipoproteins -LDLs)
và các lipoprotein tỉ trọng cao (high-density proteins - HDLs, gồm HDL-2 và
HDL-3) có thành phần chủ yếu là cholesterol esters và được sản xuất từ các quá
trình chuyển hoá trong máu. Các lipoprotein tỉ trọng trung bình
(intermediate-density lipoproteins - IDLs) và các LDLs là những sản phẩm chuyển
hoá của VLDLs. Các acid béo là những yếu tố chính quyết định sự tổng hợp và bài
tiết chất béo của gan .Các nguồn acid béo tự do chính cho sự tổng hợp
triglyceride trong gan làø thực phẩm, từ sự phân huỷ của mô mỡ, và từ sự tổng
hợp của chính các tế bào gan. Sau bữa ăn, các triglyceride thực phẩm được chuyển
từ trong ruột vào trong bạch huyết dưới dạng nhũ trấp và được thuỷ phân thành
acid béo và nhờ men lipoprotein lipase có trong mặt trong mạch bạch huyết. Các
acid béo này được sử dụng làm năng lượng cho cơ, được dự trữ dưới dạng các
triglyceride tái ester hoá trong các mô mỡ, hoặc được sử dụng ở gan. Một vài
acid béo có nguồn gốc từ phần thừa của nhũ trấp sau khi đã được đưa tới gan và
thuỷ phân bởi men triglyceride lipase của gan. Trong giai đoạn nhịn ăn, sự thuỷ
phân các triglyceride dự trữ trong mô mỡ là nguồn acit béo chính được đưa vào
gan. Sự tổng hợp nội sinh của aicd béo trong gan diễn ra trong bào tương của tế
bào gan, bắt đầu với sự khử carbon acetyl coenzyme A (CoA), là chất được chuyển
hoá từ glucose, thành malonyl CoA. Phản ứng này được theo sau bởi sự xúc tác của
một chuỗi phức hợp đa enzyme, trong đó sự xúc tác này đòi hỏi phải có dạng khử
của nicotine adenine dinucleotide phosphate (NADPH).
Các acid béo tự do trong gan được oxy hoá bởi các ty lạp thể, và được sử dụng
cho quá trình tổng hợp triglyceride hoặc được dùng trong quá trình tạo ra
phospholipid hoặc cholesterol ester . Bước khởi đầu thường gặp của quá trình oxy
hoá hoặc tổng hợp chất béo là sự hoạt hoá của các acid béo bởi glycerol
3-phosphate. Glycerol 3- phosphate được hình thành từ sự giáng hoá của
dihydroacetone phosphate, là một sản phẩm của sự chuyển hoá glucose trong chu
trình Krebs (chu trình tricarboxylic acid - TCA).
Sự tổng hợp và tiết ra VLDL mở đường cho sự tiết xuất triglyceride dư thừa ra
khỏi gan. Triglyceride, cholesterol, cholesterol esters và phospholipid đều được
tổng hợp ở trong lưới nội chất thô của tế bào gan. Apoprotein B100, cũng được
tổng hợp trong lưới nội chất thô, bao gồm 30% đến 40% của lượng protein trong
VLDL huyết thanh và 95% protein trong LDL huyết thanh. Gan cũng tổng hợp Apo-Al
- một thành phần chủ yếu của HDL - và Apo E, một thành phần của cả VLDL và HDL.
Những apoprotein mới sinh ra được tổng hợp trong lưới nội bào thô và được chuyển
tới túi chứa của lưới nội chất trơn, là nơi việc gắn kết với các lipid bắt đầu
và tiếp tục sau khi vận chuyển tới bộ máy Golgi. Bộ máy Golgi là nơi những
protein và lipoprotein mới sinh được cô đặc và tiết ra ngoài tại bề mặt đáy
ngoài của tế bào gan vào khoảng Disse nhờ cơ chế thải của tế bào . Các bước
trong quá trình oxy hóa của acid béo sau sự hoạt hoá các acyl- CoA ester của
chúng bao gồm transesterification thành các acylcarnitine để đi vào ty lạp thể,
sự tái tạo của các Acyl-CoA ester bên trong ty lạp thể, và intramitochondrial b
oxidation spiral với sự tạo thành acetyl CoA. Phần còn lại thì được chuyển hoá
qua chu trình TCA thành carbon dioxide hoặc qua con đường
3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA (HMG-CoA) thành các ketone (acetoacetate và
3-hydroxybutyrate) . Các triglyceride chuỗi vừa có thể vào trong ty lạp thể mà
không cần sự vận chuyển trung gian carnitine .
Phần 2: Các dạng gan nhiễm mỡ
I. GAN NHIỄM MỠ DO RƯỢU
1.Sinh bệnh học
Nhiều năm qua đã có nhiều bàn cãi về vai trò của rượu và sự suy dinh dưỡng
trong sinh bệnh học của gan nhiễm mỡ. Vai trò chính yếu của rượu trong việc gây
ra gan nhiễm mỡ đã được củng cố qua những mô tả sự hình thành gan nhiễm mỡ trên
thú vật thí nghiệm vàngười được cho uống kèm rượu theo trong một chế độ ăn cân
bằng và đầy đủ. Yếu tố chính trong sinh bệnh học của gan nhiễm mỡ do rượu là sự
gia tăng khả năng saün có của acid béo trong gan Nguồn gốc của các acid béo phụ
thuộc vào việc uống rượu mới đây hay đã lâu. Các acid béo có thể được tạo ra từ
sự thuỷ phân của triglycerides trong mô chứa mỡ sau khi uống một lượng lớn
ethanol . Sự phóng thích các acid béo trong những điều kiện như vậy tương tự như
trong trường hợp căng thẳng. Sự phóng thích acid béo này được điều hòa phần lớn
qua sự phóng thích epinephrine, bởi vì người ta thấy ở những bệnh nhân phẩu
thuật tuyến thượng thận và dùng chất ức chế adrenergic (dibenamine) và những
chất ức chế hạch thì hiện tượng này không xảy ra. Sau quá trình ăn uống lâu năm
với ethanol thì thực phẩm là nguồn tạo ra acid béo và lượng chất béo ứ đọng tăng
lên bởi sự tiêu hoá những thức ăn nhiều mỡ. Sự gia tăng của triglyceride trong
gan được mô tả ở những người uống rượu với một chế độ dinh dưỡng điển hình của
Mỹ là 36% nguồn năng lượng từø mỡ, trái ngược với những người có chế độ dinh
dưỡng ít mỡ (5% nguồn năng lượng từ mỡ). Thành phần của acid béo trong
triglyceride ứ đọng phản ánh thành phần của acid béo trong khẩu phần ăn, ví dụ
có nhiều laureate (12:2) và myristate (14:0) từ dầu dừa và linolenate (18:3n-3)
từ dầu lanh trong khẩu phần, ngược với palmitate (16:0) và oleate (18:1n-9) được
tổng hợp nội sinh khi khẩu phần ăn ít mỡ. Các ester acid béo triglyceride chính
hiện diện trong gan bình thừơng là palmitate (16:0) và oleate (18:1n-9). Ở
những mẫu sinh thiết từ những bệnh nhân gan thoái hoá mỡ do rượu, tỉ lệ của
linoleate (18:2n-6) và linolenate (18:3n-3) thấp hơn và tỉ lệ của oleate
(18:1n-9) cao hơn ở bệnh nhân tiểu đường có gan thoái hóa mỡ và những người khoẻ
mạnh. Sự giải thích thích hợp cho những phát hiện này là chế độ dinh dưỡng kém,
sự ức chế hoạt tính khử bảo hòa của D6 và
D5 do uống rượu mãn tính và sự thoái
hóa của các acid béo không có khả năng sinh cholesterol do sự peroxidation của
chất béo.
Tăng tổng hợp và giảm phân giải của acid béo trong gan là kết quả của việc
nghiện rượu mãn tính.Những tác động này của của rượu có liên hệ chủ yếu đến tỉ
lệ giữa dạng khử và dạng oxi hoá của nicotine adenine dinucleotide (NADH/NAD +
), và tỉ lệ này tăng lên trong suốt quá trình chuyển hoá của rượu . Sự tăng tổng
hợp của acid béo được kích thích bởi sự tăng NADPH xuất hiện khi giảm cân bằng
từ NADH được chuyển thành dạng bị oxy hoá của nicotine adenine dinucleotide
phosphate NADP + . Tuy nhiên, sự tăng tổng hợp acid béo không phải lúc nào cũng
được chứng minh, vai trò của nó trong sự ứ đọng acid béo gây ra do rượu không
quan trọng bằng trong sự giảm oxy hoá. Sự oxi hoá acid béo, là quá trình oxi hoá
làm chuyển hóa acetyl CoA thành CO 2 , bị giảm do tác động ức chế của sự tăng tỉ
lệ NADH/NAD + trong cả β -oxidation spiral của acid béo lẫn chu trình TCA .
Acetyl CoA sinh ra từ sự chuyển hóa rượu cạnh tranh với acetyl CoA sinh ra từ
acid béo để vào trong chu trình TCA .
Những biến đổi đáng chú ý vi cấu trúc của ti lạp thể xuất hiện sau khi uống
rượu . Cho chuột uống rượu trong một thời gian dài làm giảm mitochodrial
cytochromes aa3 và b, sự hô hấp ti lạp thể tối đa với những cơ chất khác nhau,
và sự hình thành adenosine triphosphate. Carnitine palmitoyltransferase I
(CPT-I) xuất hiện ở chuột sau khi cho chuột uống rượu đã làm suy yếu sự oxi hoá
acid béo . CPT-I xúc tác cho bước định giới hạn tốc độ chuyên chở của acid béo
vào trong khuôn ti lạp thể. Sự xóa bỏ DNA ti lạp thể của gan được tìm thấy ở một
vài bệnh nhân nghiện rượu có thoái hóa mỡ dạng bọng nhỏ.. Điều này cho thấy
những sự xóa bỏ như vậy là kết quả của sự peroxide lipid tăng cường và nó góp
phần làm tăng sự oxi hóa acid béo. Ơû những người tình nguyện khỏe mạnh được cho
uống lượng rượu trung bình 96g mỗi bữa ăn, người ta đã đo bằng phép đo nhiệt
lượng gián tiếp và thấy rằng có sự tăng mức tiêu hao năng lượng trong 24 giờ và
giảm oxi hoá lipid .
Sự hình thành triglyceride do nồng độ acid béo tăng nhờ sự gia tăng nồng độ
α
-glycerophosphate, sự gia tăng này nhờ lượng NADH tăng do rượu và sự tăng hoạt
tính của men L- α -glycerophosphate acyltransferase ở ti lạp thể , men này xúc
tác bước đầu của con đường hình thành triglyceride. Hoạt tính của men
phosphatidate phosphohydrolase, diacylglycerol, là men xúc tác cho quá trình
dephosphorylate của phosphatidate thành diacylglycerol, một bước giới hạn tốc độ
trong quá trình tổng hợp triglyceride, tăng lên ở người và động vật bị gan nhiễm
mỡ .
Việc giảm thành lập tế bào gan và sự phóng thích các lipoprotein không phải
là nguyên nhân chính của gan nhiễm mỡ do rượu, bằng chứng là có sự tăng kèm theo
của nồng độ lipid máu . Tuy nhiên, có vẻ như là sự giải phóng lipoprotein từ gan
không thể kiềm hãm được số lượng lipid được tạo ra ở gan và do đó góp phần vào
sự ứ đọng của lipid. Cuối cùng sự rối loạn chức năng gan kết hợp với ứ đọng chất
béo có khả năng góp phần làm tăng phóng thích lipoprotein, bằng chứng là cuối
cùng nồng độ lipid huyết thanh tăng, và xa hơn nữa là gia tăng mỡ ứ đọng trong
gan sau khi uống rượu kéo dài. Acetaldehyde được biết tạo thành chất dẫn tubulin
; kết quả là ức chế sự hình thành các vi ống và tiết xuất protein . Việc điều
trị bằng rượu ở chuột làm suy yếu sự bài tiết ở gan và các glycoprotein màng từ
phức hợp Golgi đến màng huyết tương và cải thiện receptor mediated endocytosis.
Các tế bào Kupffer đóng một vai trò trong bệnh sinh của gan nhiễm mỡ. Phá huỷ
tế bào Kupffer bằng cách dùng gadolinium chloride cho những con chuột được cho
uống rượu trong 6 tuần thấy có sự gia tăng rõ rệt lượng mỡ trong gan có thể nhận
biết về mặt mô học . Gadolinium chloride hoặc những kháng sinh dùng để khử khuẩn
trong ruột đã ngăn chặn sự ứ đọng triglyceride gây ra bởi việc uống một lượng
rượu trong một thời gian ngắn ở chuột . Kháng sinh đã cải thiện cả nồng độ nội
độc tố tăng lên trong máu khoảng cửa và sự tăng sản xuất prostaglandin E 2 (PGE
2 ) bằng cách tách biệt các tế bào Kupffer sau khi uống rượu. Bởi vì PGE 2 tác
động lên các tế bào gan làm tăng sự tổng hợp triglyceride, có thể là gan nhiễm
mỡ sau khi uống một lượng rượu trong một thời gian ngắn có thể được trung hoà
bằng cách tăng tính thấm của ruột đối với nội độc tố; kết quả là tăng sự hình
thành PGE 2 bởi tế bào Kupffer. Peroxisomes trong tế bào Kupffer cũng tham gia
vào sự oxy hoá acid béo .Đáp ứng kém của hệ thống peroxisome của quá trình oxy
hóa acid béo trong việc cho vào ethanol kéo dài có thể góp phần sinh ra gan thấm
mỡ do ethanol.
2.Biểu hiện lâm sàng
Gan nhiễm mỡ thường xảy ra sau khi uống một lượng rượu từ trung bình đến nhiều
đều đặn trong một khoảng thời gian ngắn . Trong một cuộc khảo sát trên 55 bệnh
nhân nghiện rượu mãn tính đang cai nghiện không có triệu chứng lâm sàng hay cận
lâm sàng của bệnh gan, kết quả sinh thiết gan cho thấy 56% bị thâm nhiễm mỡ .
Tình trạng thâm nhiễm mỡ nặng kết hợp với triệu chứng khó chịu, tình trạng yếu
kém, chán ăn, buồn nôn, cảm giác đau nhẹ ở bụng và gan to nhẹ. Khoảng 15% bệnh
nhân nhập viện bị vàng da. Các triệu chứng ứ dịch, portal hypertension với lách
to, xuất huyết do dãn tĩnh mạch thực quản ít khi xảy ra ở phần lớn các trường
hợp nặng . Dấu hiệu thường gặp là aminotransferase và alkaline phosphatase huyết
thanh tăng nhẹ. Trong các trường hợp chỉ số enzym huyết thanh tăng thì chỉ số
aspartate aminotransferase (AST) huyết thanh tăng cao rõ rệt so với chỉ số
alanine aminotransferase (ALT), thường thì ALT ở mức bình thường. Dấu hiệu ứ mật
với chỉ số alkaline phosphatase tăng cao rõ rệt có thể xuất hiện khi kèm theo
đau vùng thượng vị phải, sốt, bạch cầu tăng và nó có thể gây nhầm lẫn với tắc
ống mật ngoài gan . Chỉ số
g -glutamyl transpeptidase cũng tăng nhưng không có giá trị để đánh giá
mức độ tổn thương tế bào gan bởi vì nó thường tăng cao ở những bệnh nhân nghiện
rượu không có tổn thương gan rõ rệt do sản sinh microsomal bởi rượu. Khoảng 25%
bệnh nhân có số albumin huyết thanh giảm và globulin huyết thanh tăng . Các dấu
hiệu lâm sàng và kết quả xét nghiệm thường không phân biệt được gan nhiễm mỡ,
viêm gan do rượu, xơ gan, và kết quả sinh thiết có thể có sự kết hợp dấu hiệu
của cả ba bệnh gan do rượu trên. Tuy nhiên, ở những bệnh nhân chỉ có gan nhiễm
mỡ mà không triệu chứng thì thường không nghiêm trọng bằng những bệnh nhân có
kèm theo những rối loạn bất thường khác. Tình trạng lâm sàng của họ có thể cải
thiện cùng với các chỉ số aminotransferase huyết thanh giảm thấp trong vòng 10
ngày sau khi kiêng rượu và bắt đầu một chế độ dinh dưỡng đầy đủ. Ngược lại, ở
những bệnh nhân viêm gan do rượu thì các chỉ số aminotransferase vẫn tiếp tục
tăng. Ở những bệnh nhân xơ gan không hoạt động
thường có các dấu hiệu của tăng áp tĩnh mạch cửa và có thể có các chỉ số
aminotransferase bình thường. Tỉ lệ mắc bệnh cao của các bệnh nhân viễm gan siêu
vi C phát hiện được qua huyết thanh chẩn đoán, việc sử dụng kết hợp các loại
thuốc không hợp pháp và số các bệnh nhân bị hội chứng suy giảm miễn dịch mắc
phải ngày càng tăng trong nhóm các bệnh nhân nghiện rượu mãn cũng gây khó khăn
cho việc chẩn đoán gan nhiễm mỡ . Chẩn đoán viêm gan siêu vi phải được nghĩ tới
khi mà chỉ số ALT huyết thanh cao hơn chỉ số AST huyết thanh. Chẩn đoán viêm gan
siêu vi C đòi hỏi phải có định lượng RNA của siêu vi viêm gan C. Kết quả trở nên
âm tính sau 2 tuần nhiễm bệnh. Các kết quả xét nghiệm tìm kháng thể siêu vi viêm
gan C dương tính sau khi nhiễm bệnh 4 đến 10 tuần, và kết quả dương tính giả
tăng lên ở một vài bệnh nhân viêm gan do rượu và tăng gammaglobulin máu.
Những bệnh nhân nghiện rượu có chỉ số amiotransferas huyết thanh tăng cao
cũng có thể từng bị viêm gan do ngộ độc acetaminophen. Chẩn đoán này cần được
kiểm chứng bằng tiền sử dùng acenomiphen và có nồng độ acetaminophen trong máu
tăng cao trước đó. Những bệnh nhân viêm gan do ngộ độc acetaminophen thường có
thời gian prothrombin xấu đi một cách nhanh chóng, trong khi tình trạng này
không xảy ra ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ đơn thuần và đó là một diễn tiến bất bình
thường ở bệnh viêm gan do rượu. Nghiện rượu mãn tính có khả năng làm tiến triển
của bệnh viêm gan do ngộ độc acetaminophen nặng thêm bởi vì nó làm làm tăng men
oxi hoá đa chức năng của ti thể (microsomal mixed-function oxidase), là một loại
men làm chuyển đổi acetaminophen thành một chất chuyển hoá độc hại và làm giảm
glutathione ở gan, là một chất kết hợp với các chất độc thải ra từ các quáchuyển
hóa. Những bệnh nhân nghiện rượu cũng có thể bị viêm gan do ngộ độc
acetaminophen sau khi uống quá liều một lượng acetaminophen dưới 2,6 g .
3.Điều trị:
Điều trị bệnh gan nhiễm mỡ bao gồm kiêng rượu và có một chế độ dinh dưỡng đầy
đủ. Theo chế độ điều trị trên, tình trạng ứ đọng mỡ bất thường trong gan sẽ mất
hẳn trong vòng 1 đến 4 tuần. Nghỉ ngơi tuyệt đối không giúp ích cho kết quả điều
trị. Các kích tố nam, trong một vài nghiên cứu cho thầy là những chất làm tăng
tốc độ chuyển hóa lipid (nhưng trong vài nghiên cứu khác không thu được kết quả
như vậy ), có thể gây bất lợi bởi vì chúng có thể gây ra ứ mật và do đó không
được chỉ định trong điều trị. Điều trị ban đầu cho một bệnh nhân gan nhiễm mỡ do
rượu đòi hỏi chấp hành tốt liệu pháp cai rượu. Những triệu chứng sớm của hội
chứng cai nghiện là bồn chồn, lo lắng, run giật, đổ mồ hôi, mất ngủ, và trong
vài trường hợp có ảo thị. Sự cai nghiện có liên quan đến sự tăng nhịp mạch và
huyết áp kèm với dãn đồng tử. Theo sau đó có thể là những cơn động kinh hay mê
sảng rượu cấp. Các triệu chứng của hội chứng cai nghiện rượu thỉnh thoảng cũng
có thể gây khó khăn cho việc chẩn đoán phân biệt với các triệu chứng của bệnh
viêm gan thể não (hepatic encephalopathy), cũng có trường hợp chúng xuất hiện
cùng một lúc. Tuy nhiên, hội chứng cai nghiện được đặc trưng bởi các triệu chứng
tiếp liền của tăng hoạt động thần kinh tự chủ và mất ngủ hoàn toàn; còn trong
bệnh não gan thì các dấu hiệu của tăng vận động và mất ngủ thường chỉ diễn ra
tạm thời, thường xuất hiện ban đêm và thay thế bằng tình trạng ngủ gà vào suốt
ngày.
Cơn mê sảng rượu cấp, biến chứng quan trọng nhất của hội chứng cai rượu,
thường xuất hiện vào khoảng 2 đến 3 ngày sau khi ngưng uống rượu nhưng cũng có
thể xuất hiện trễ hơn, khoảng 7 tới 10 ngày sau đó. Bệnh nhân có triệu chứng mất
định hướng, lú lẫn, ảo giác, kích động, hoạt động không tự chủ và thỉnh thoảng
lên cơn động kinh. Các bệnh nhân thường bị sốt, mạch nhanh, toát mồ hôi, mặt đỏ
bừng và dãn đồng tử. Các triệu chứng trên thường giảm bớt sau 3 tới 5 ngày. Dấu
hiệu cuối cùng của hội chứng này là bệnh nhân chìm vào giấc ngủ sâu và có những
khoảng tỉnh kéo dài dần. Tỉ lệ tử vong của sảng rượu cấp được báo cáo khoảng
30%.
Các triệu chứng sớm của hội chứng cai nghiện rượu và diễn tiến của tới động
kinh hay cơn sảng rượu cấp có thể phòng ngừa bằng thuốc an thần. Thuốc thường
được dùng để làm dịu thần kinh cho những bệnh nhân bệnh gan là benzodiazepines
liều thấp, ví dụ như oxazepam (Serax) hoặc lorazepam (Ativan), những thuốc này
bị chuyển hoá và bất hoạt bởi glucuronidation mà không qua gan . Oxazepam, dùng
liều 15 - 30 mg hoặc lorazepam liều 0.5 - 1.0 mg, thường dùng 3 lần một ngày là
đủ để kiểm soát các triệu chứng của hội chứng cai nghiện mà không gây nên tác
động an thần rõ rệt. Những bệnh nhân bị sảng rượu cấp có thể cần phải được chế
ngự ban đầu khi dùng thuốc an thần bằng lorazepam tiêm mạch, 0.5 -1.0 mg mỗi 5
phút cho đến khi bệnh nhân bình tĩnh trở lại. Sau đó chuyển sang liều chỉ định
để tiếp tục duy trì tình trạng ổn định của bệnh nhân. Các Benzodiazepine, ví dụ
diazepam (Valium), là những chất được chuyển hoá ban đầu thành dạng có hoạt tính
bằng hệ thống men mixed-function oxidase, nên tránh sử dụng bởi vì hoạt động của
hệ thống ti lạp thể này có thể tăng lên ở bệnh nhân nghiện rượu mãn hay bệnh
nhân bệnh gan tiến triển. Kiểm soát hội chứng cai nghiện rượu đòi hỏi sự chú ý
đến bồi hoàn điện giải và dịch truyền. Cần phải dựa trên đánh giá nhu cầu hàng
ngày, tính đến những thất thoát tăng do kích động, sốt, đổ mồ hôi. Trong trường
hợp bệnh nhân ăn uống kém, lượng dịch truyền có ít nhất 1.000 mL dextrose 10% để
đề phòng hạ đường huyết và 1.000 mL nước muối sinh lý. Vitamine B được tiêm bắp
100 mg để kiểm soát tình trạng thiếu hụt vitamine B. Tiêm tĩnh mạch hoặc uống đa
sinh tố có acid folic, 1 mg/ ngày do những thiếu hụt các vitamine hoà tan ở
những bệnh nhân này.
4.Tiên lượng
Gan nhiễm mỡ ở một bệnh nhân nghiện rượu thường là một bệnh có thể hồi phục;
tuy nhiên, nếu tiếp tục uống rượu thừơng dẫn đến viêm gan do rượu và xơ gan.
Nguy cơ xơ gan liên quan đến lượng rượu và khoảng thời gian uống rượu. Sự hoạt
hoá tế bào hình sao được tìm thấy ở các mẫu sinh thiết của những bênh nhân gan
nhiễm mỡ mà không có dấu hiệu của viêm gan do rượu hay xơ gan; số lượng của các
tế bào hình sao được kích hoạt có tương quan với mức độ của chứng thoái hoá mỡ .
Mức độ của sự thâm nhiễm mỡ, sự hiện hiện của các thể Mallory, và bằng chứng của
vài xơ hoá quanh tĩnh mạch hoặc quanh tế bào tại sinh thiết gan ban đầu đều có
liên quan với sự tăng nguy cơ xơ gan .
II. BÉO PHÌ
Gan nhiễm mỡ thường phổ biến ở bệnh béo phì và liên quan đến mức độ béo phì. Sự
phân phối mỡ bất thường ở ổ bụng (trong bệnh béo phì nội tạng), là sự tăng tỉ lệ
giữa vòng bụng và vòng mông, liên quan nhiều nhất đến mức độ thoái hoá mỡ . Gan
nhiễm mỡ hiện diện ở 80% đến 90% ở những bệnh nhân mắc bệnh béo phì . Trong một
nghiên cứu ở Italy cho thấy rằng béo phì là yếu tố nguy cơ thoái hoá mỡ cao hơn
so với nghiện rượu, bởi vì tỉ lệ lưu hành của bệnh thoái hoá mỡ ở những người
béo phì không uống rượu cao hơn 1,6 lần so với những người uống rượu nhưng không
béo phì . Tỉ lệ lưu hành của bệnh thoái hoá mỡ tăng lên một cách rõ nét trong
nhóm những người uống rượu béo phì. Bệnh viêm gan thoái hoá mỡ do rượu cũng là
bệnh thường thấy có liên quan đến bệnh béo phị. Tiền căn không uống rượu nhiều
hoặc không nghiện rượu cần thiết để phân biệt hai loại bệnh này. Bệnh tiểu đường
và tăng triglyceride máu thường gặp ở những bệnh nhân này. Hầu hết các bệnh nhân
không có triệu chứng, bệnh gan được phát hiện khi thấy chỉ số aminotransferase
huyết thanh tăng. Các triệu chứng chính là mệt mỏi và cảm thấy khó chịu ở vùng
thượng vị phải. Gan to được phát hiện ở 90% các trường hợp, nhưng hiếm khi thấy
lách to. AST huyết thanh có khuynh hướng tăng cao hơn ALT, tỉ lệ của chúng không
giúp phân biệt được bệnh này với gan nhiễm mỡ do rượu hoặc viêm gan do rượu.
Ngược lại, ở bệnh viêm gan thoái hóa mỡ không do rượu, chỉ số ALT huyết thanh
thường cao hơn chỉ số AST huyết thanh . Giảm trọng lượng bằng khẩu phần ăn hạn
chế, chế độ ăn ít mỡ thường làm giảm tình trạng thâm nhiễm mỡ, cải thiện các
triệu chứng, giảm triglyceride huyết thanh, và thỉnh thoảng cũng giúp làm giảm
aminotransferase huyết thanh . Trong một nghiên cứu cho thấy bệnh béo phì ở
những bệnh nhân không uống rượu có chỉ số aminotransferas tăng cao có 30% kết
hợp với xơ hóa vách ngăn và 11% với bệnh xơ gan . Trong nghiên cứu theo dõi kéo
dài trung bình 9,8 năm sau lần sinh thiết gan đầu tiên không thấy có sự tiến
triển thành xơ gan ở những bệnh nhân gan nhiễm mỡ không có hiện tượng viêm nhiễm
hoặc xơ hóa . Ngược lại, bệnh viêm gan thoái hoá mỡ không do rượu gây ra thường
tiến triển chậm để cuối cùng trở thành xơ gan .
Cơ chế sinh bệnh học chính xác của gan nhiễm mỡ ở bệnh béo phì vẫn còn đang
được tìm hiểu. Sự tăng tổng hợp acid béo và altered partition là những nguyên
nhân chính gây nên sự tăng tiết lipoprotein giàu triglyceride có liên quan đến
di truyền ở chuột béo phì . Khối lượng mô mỡ tăng lên cùng với tăng tạo ra acid
béo và kháng insulin là cơ chế khác của bệnh . Sự rối loạn chức năng của tế bào
Kupffer, được tìm thấy ở chuột Zucker tăng lipid máu tiểu đường béo phì những
không thấy trên những chuột Zucker bình thường, có thể đóng một vai trò trong
việc thoái hoá mỡ bằng cách cho phép chuỗi cytokines kéo dài, ví dụ như yếu tố
huỷ khối u a (TNF- α ), đáp ứng với nội độc tố .
III. BỆNH TIỂU ĐƯỜNG
Gan to ở bệnh nhân tiểu đường có thể do sự ứ đọng glycogen hay mỡ. Ơû trẻ em bị
bệnh tiểu đường type I không kiểm soát được, sự ứ đọng glycogen nhiều hơn là ứ
đọng mỡ là nguyên nhân chính làm cho gan to và chỉ số aminotransferas tăng.
Trong những trường hợp này, giải quyết gan to cùng với việc kiểm soát việc tăng
đường huyết . Bệnh gan nhiễm mỡ ít phổ biến ở những bệnh nhân tiểu đường type I
nhưng rất thường gặp ở bệnh nhân tiểu đường type II, gặp trong khoảng một nữa
các trường hợp. Nguyên nhân gây ra thâm nhiễm mỡ ở gan ở những bệnh nhân tiểu
đường type I là tăng sự giải phóng acid béo từ các mô mỡ thứ cấp thành đường
huyết và sự thiếu hụt nồng độ insulin. Ơû những bệnh nhân tiểu đường type II,
nguyên nhân gây ra tình trạng thâm nhiễm mỡ làdo tăng chất béo và đường trong
khẩu phần ăn và sự tăng chuyển hoá đối với các acid béo. Sự biến mất của DNA của
ti lạp thể tế bào gan được tìm thấy trong cơ và mẫu sinh thiết gan ở những bệnh
nhân tiểu đường type II . Phát hiện này gợi ý rằng chức năng của ti lạp thể bị
hư hỏng có thể là suy kém sự oxi hoá acid béo và góp phần gây ra thoái hoá mỡ ở
gan. Gan nhiễm mỡ được cải thiện ở những bệnh nhân tiểu đường type II sau khi
loại bỏ lượng mỡ và carbonhydrate dư thừa trong khẩu phần ăn và giảm trọng lượng
cơ thể. Bệnh béo phì và tiểu đường có vẻ là những yếu tố nguy cơ cho bệnh xơ gan
không nguồn gốc. Trong một nghiên cứu bệnh chứng , tỉ lệ lưu hành của bệnh béo
phì vàtiểu đường type II là 55% và 47% số những bệnh nhân xơ gan không nguyên
nhân. Còn ở những bệnh nhân bị xơ gan đã xác định được nguyên nhân thì tỉ lệ
trên là 24% và 22%. Số bệnh nhân béo phì lẫn tiểu đường type II chiếm 23% số
bệnh nhân xơ gan không rõ nguyên nhân. Còn t rong nhóm bệnh nhân xơ gan có
nguyên nhân rõ ràng thì tỉ lệ này chiếm 5%.
IV. TĂNG LIPID MÁU
Gan nhiễm mỡ được tìm thấy qua siêu âm chiếm khoảng 50% tổng số bệnh nhân được
chuyển đến từ một bệnh viện điều trị rối loạn lipid tư nhân. Tăng glyceride máu
là bất thường chính về lipid có liên quan đến sự hiện diện và mức độ trầm trọng
của gan nhiễm mỡ . Tăng lipid máu (gồm có tăng triglyceride máu, tăng
cholesterol máu hoặc cả hai) đã từng được báo cáo là phát hiện ở 20% đến 81%
những bệnh nhân xơ gan không do rượu .
V. NỐI TẮT HỒNG- HỔI TRÀNG
Nối tắt hổng-hồi tràng là một phương pháp điều trị giảm cân hiệu quả ở những
bệnh nhân béo phì nặng. Phương pháp này không còn được sử dụng nữa vì nó liên
quan tới nhiều biến chứng hậu phẩu, bao gồm sự hình thành bệnh gan tiến triển.
Tình trạng thâm nhiễm mỡ ở gan tăng lên là do sự ứ đọng triglyceride xuất hiện ở
tất cả các bệnh nhân. Trong nhiều trường hợp, nó có liên quan tới sự thoái hóa
mỡ ở gan, tăng sự xơ hóa, và xơ gan, dẫn tới nhiều trường hợp bị xơ gan và chết.
Sự thâm nhiễm mỡ tăng nhiều nhất trong suốt 6 tháng đầu sau phẩu thuật, đó là
giai đoạn giảm cân nhanh; tình trạng của bệnh nhân dần dần trở lại như trước khi
mổ trong vòng 2 năm sau. Điểm yếu của phẩu thuật nối tắt hồi-hổng tràng là tuy
có điều trị hết triệu chứng, kết quả xét nghiệm trở về bình thường, giảm thâm
nhiễm mỡ, không còn tình trạng hoại tử và viêm nhiễm nhưng không làm thay đổi
được sự xơ hoá .
Không tìm ra nguyên nhân của biến chứng tổn thương gan do phẩu thuật nối tắt
hổng-hồi tràng. Sự giảm cân nhanh chóng sau phẩu thuật là do sự thiếu hụt
protein-năng lượng và sự giảm các amino acid thiết yếu có thể là một yếu tố bệnh
sinh của thoái hóa mỡ ở gan . Một yếu tố quan trọng hơn có thể làsự phát triển
quá mức của vi khuẩn trong đoạn ruột nối đi kèm với sự sản sinh ra các nội độc
tố và các chất độc. Kháng sinh liệu pháp ngăn ngừa cả sự thâm nhiễm ở gan và
chết sau phẩu thuật nối tắt ruột ở chó. Metronidazole đã cải thiện tình trạng
lâm sàng và những phát hiện về mô học của gan ở người sau phẩu thuật không phụ
thuộc sự hiện diện của sự thiếu hụt protein nuôi dưỡng . Các chất độc hại gan,
không tính đến cả nồng độ của acid litocholic (do vi khuẩn tạo ra từ
chenodeoxycholic) lẫn ethanol (do vi khuẩn tạo ra từ carbohydrate) , được nhận
thấy tăng cao đáng kể sau phẩu thuật.
VI. SUY DINH DƯỠNG
Gan nhiễm mỡ và xơ hoá nhẹ xung quanh tĩnh mạch cửa xảy ra ở trẻ em bị hội
chứng Kwashiorkor (hội chứng thiếu hụt dinh dưỡng nghiêm trọng ở trẻ em) . Gan
nhiễm mỡ có thể hồi phục trở về bình thường với một chế độ dinh dưỡng giàu
protein . Cả gan nhiễm mỡ do hội chứng Kwashiorkor lẫn do chế độ ăn thiếu hụt
protein ở khỉ rhesus đều không tiến triển thành xơ gan . Xơ gan thường gặp ở vài
quần thể người trưởng thành thiếu ăn, nhưng nguyên nhân của xơ gan có nhiều khả
năng do một loại virus hay chất độc nào đó. Sau chiến tranh thế giới thứ II,
không tìm thấy bằng chứng về mô học của gan nhiễm mỡ, hoại tử hay xơ gan ở những
thường dân thiếu ăn . Sự thâm nhiễm mỡ do kwashiorkor và ở những thú vật được
nuôi với chế độ dinh dưỡng ít protein được khu trú chủ yếu ở vùng quanh tĩnh
mạch cửa. Đặc điểm này được dùng để phân biệt Kwashiorkor với gan nhiễm mỡ do
rượu, trong đó sự thâm nhiễm chủ yếu ở tiểu thuỳ trung tâm. Những động vật bị
thiếu hụt protein-năng lượng có sự giảm tổng hợp protein ởgan . Các kết quả thực
nghiệm với khỉ rhesus cho thấy có sự giảm tiết xuất triglycerides ở gan . Cơ chế
thích hợp nhất của tình trạng thâm nhiễm mỡ ở gan là sự giảm tổng hợp
lipoprotein, và kết quả là giảm bài xuất lipid ra khỏi gan. Vi khuẩn phát triển
quá mức sản sinh ra các nội độc tố, kéo theo là sự thương tổn ti lạp thể dẫn đến
sự peroxide lipid, cũng được xem như là cơ chế của gan nhiễm mỡ ở bệnh nhân
thiếu hụt protein-năng lượng .
VII. NUÔI ĂN KHÔNG QUA ĐƯỜNG RUỘT
Sự tăng các chỉ số aminotransferas, alkaline phosphatase và bilirubin huyết
thanh thường gặp ở những bệnh nhân trưởng thành được điều trị với chế độ nuôi ăn
không qua đường ruột. Sinh thiết gan thỉnh thoảng thấy có thâm nhiễm mỡ ở gan,
thường có kết hợp với tình trạng ứ mật và viêm khoảng cửa. Ơû trẻ sơ sinh được
nuôi dưỡng qua đường tĩnh mạch mà có những kết quả xét nghiệm gan bất thường thì
những phát hiện chính tìm thấy ở mẫu sinh thiết gan là tắc mật, viêm khoảng cửa
và xơ hóa quanh gan . Ơû cả trẻ sơ sinh và người trưởng thành, những kết quả xét
nghiệm bất thường về gan và những biến đổi về mô học được giải quyết sau khi
ngưng nuôi ăn không qua đường ruột. Ơû trẻ sơ sinh, việc kéo dài chế độ nuôi ăn
không qua đường ruột sẽ gây ra sự xơ hoá và xơ gan không hồi phục . Thâm nhiễm
mỡ ở những bệnh nhân trên có nhiều khả năng được gây ra do việc cung cấp dư thừa
carbohydrate so với tỉ lệ carbohydrate bình thường trong khẩu phần. Gan nhiễm mỡ
thường gặp nhất sau khi tiêm truyền một lượng lớn calorie trong một thời gian
kéo dài . Ơû chuột được nuôi ăn không qua đường ruột với chế độ nhiều
carbohydrate nhưng không chất béo đã tạo ra tình trạng gan nhiễm mỡ kết hợp với
tăng tổng hợp acid béo ở gan và giảm tiết triglyceride. Bổ sung thêm lipid vào
dung dịch đường truyền đã làm giảm sự tổng hợp acid béo, tăng sự oxi hóa acid
béo, cải thiện sự tiết xuất triglyceride và làm giảm mức triglyceride ở gan. Sự
phát triển quá mức của vi khuẩn sản cùng với việc tạo ra nội độc tố cũng có thể
là một cơ chế gây ra gan nhiễm mỡ, bởi vì việc dùng polymyxin B ở chuột đang
được nuôi ăn qua đường tĩnh mạch làm giảm đáng kể sự sản sinh ra TNF bởi các đại
thực bào phúc mạc và làm giảm chứa dựng lipid và triglyceride ở gan .
VIII. GAN NHIỄM MỠ CẤP Ở THAI KỲ
Gan nhiễm mỡ cấp ở thai kỳ là bệnh nghiêm trọng, hiếm gặp và có khả năng gây
chết người, thể hiện điển hình trong quí thứ ba của thai kỳ, thường giữa tuần 32
và 38 của thai kỳ. Tỉ lệ mắc phải vào khoảng 1 trong 10.000 thai phụ . Thường
gặp ở lần mang thai đầu tiên, với song thai con trai . Triệu chứng thường là mệt
mỏi, buồn nôn, nôn ói, nhức đầu và đau bụng ở vùng thượng vị, có thể tiến triển
đến vàng da và suy gan với bệnh não, rối loạn chức năng thận, và bệnh đông máu.
Trong vài trường hợp, có triệu chứng của cao huyết áp, phù ngoại biên và protein
niệu-là những đặc trưng của tiền sản giật. Khi khám lâm sàng, gan khó khám được
do tình trạng mang thai. Các xét nghiệm cho thấy sự tăng aminotransferase và
alkaline phosphatase ở mức độ trung bình (các giá trị trên thường thấy trong
suốt thai kỳ). Bilirubin thường bình thường lúc ban đầu nhưng có thể tăng rõ
rệt. Thường có tăng bạch cầu, hạ đường huyết, tăng urê niệu và thời gian
prothrombin kéo dài. Siêu âm chẩn đoán và CT có thể giúp cho việc chẩn đoán,
nhưng chủ yếu là sinh thiết gan. Ơû mẫu sinh thiết gan tìm thấy tình trạng thâm
nhiễm mỡ microvesicular, dễ thấy ở vùng tiểu thuỳ trung tâm. Hoại tử dạng đốm ở
tế bào gan và sự viêm nhiễm và ứ mật cũng thường gặp. Sanh con tự nhiên có tỉ lệ
sống còn của cả mẹ và con cao hơn rõ rệt so với sinh chỉ huy có sự trợ giúp y
khoa. Ghép gan thành công trong một trường hợp .
Nguyên nhân gây ra gan nhiễm mỡ cấp ở thai kỳ không rõ. Khả năng nhiều nhất
làdo giảm sự oxi hoá acid béo của ti lạp thể. Những bất thường trong cấu tạo vi
thể của ti lạp thể và trong sự hoạt động của các men chu trình urê ti lạp thể đã
được tìm thấy trong gan của những bệnh nhân này. Ơû những trẻ sơ sinh của những
người mẹ có một hay nhiều lần bị bệnh này có sự thiếu hụt của chuỗi dài
3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase, là một men xúc tác trong bước thứ ba của quá
trình oxi hoá β ở ti lạp thể của acid béo . Sự thiếu hụt này là do một gen lặn
gây ra. Cơ sở phân tử của sự thiếu hụt này là do sự hoán chuyển một guanosine
bằng cytosine ở tiểu đơn vị a của trifunctional protein ở cả 2 gen . Trẻ có
khiếm khuyết này bị hạ đường huyết, hôn mê và có nồng độ các men gan bất thường
hoặc đột tử không tìm ra nguyên nhân. Điều đó cho thấy những chất chuyển hoá độc
hại được sinh ra từ quá trình chuyển hoá acid béo xen kẻ ở bào thai cùng với sự
thiếu hụt enzym có thể ảnh hưởng xấu đến gan của những thai phụ mang gen di hợp
tử qui định khiếm khuyết này.
IX. HỘI CHỨNG REYE
Hội chứng Reye đặc trưng bởi sự thâm nhiễm mỡ và bệnh não ở trẻ em và thường có
bệnh cảnh nhiễm virus trước đó đi kèm với sốt và các triệu chứng hô hấp. Nó có
tỉ lệ tử vong cao . Trong một vài trường hợp bệnh khởi đầu với bệnh cảnh của
bệnh thuỷ đậu, và trẻ được điều trị bằng aspirin trong suốt giai đoạn nhiễm
virus. Ói mửahầu như luôn luôn xuất hiện trước tiên vào lúc khởi bệnh của bệnh
não. Những mức độ thay đổi của bệnh não và chứng gan to phát hiện được khi thăm
khám lâm sàng. Xét nghiệm thấy có nồng độ aminotransferase huyết thanh tăng,
nồng độ bilirubin tăng nhẹ hay vừa, nồng độ ammonia máu tăng, thời gian
prothrombin giảm và thỉnh thoảng đường huyết giảm. Sinh thiết gan thấy thâm
nhiễm mỡ dạng microvesicular lan tỏa.
Sự rối loạn chức năng ti lạp thể có thể là một yếu tố chủ yếu trong sinh bệnh
học của hội chứng Reye, bằng chứng là những bất thường trong vi cấu trúc của ti
lạp thể vàsự thiếu hụt hoạt tính enzyme chu trình urê ở những bệnh nhân này. Sự
tăng nồng độ các nội độc tố trong huyết thanh và tăng nồng độ của TNF-
α ở những
bệnh nhân cấp tính có thể góp phần làm rối loạn chức năng của ti lạp thể . Những
yếu tố đầu tiên có thể có vai trò quan trọng trong sinh bệnh học của hội chứng
Reye là do tiêu hoá các salicylate, là những chất có thể gây ra sự biến đổi vi
cấu trúc của ti lạp thể và phosphorylation oxy hóa đơn độc, và những bệnh nhiễm
tiền triệu như virus cúm hay nhiễm varicella virus. Peptide có đầu tận cùng bởi
nhóm amino củaPB2 protein của virus cúm A tương tác với protein của ti lạp thể .
Hội chứng Reye có thể là một biểu hiện của sự thiếu hụt men dehydrogenase của
acyl-CoA chuỗi trung bình , do một gen lặn sinh ra do sai sót về di truyền của
chuyển hoá acid béo.
X. JAMAICAN VOMITING SICKNESS
Jamaican vomitting sickness xuất hiện sau khi ăn quả akee còn sống. Phổ biến
nhiều nhất ở trẻ em, gây ra ói mữa nhiều, hạ đường huyết, co giật và hôn mê
trong vòng vài giờ sau khi ăn. Gan bị cạn kiệt glycogen dự trữ và và có sự thâm
nhiễm mỡ dạng bọng nhỏ. Chất độc của trái cây là hypoglycin A, đã được dùng để
tái hiện lại các diễn tiến lâm sàng trên động vật thí nghiệm. Các chuyển hoá qua
nước tiểu của hypoglycin A đã được nhận biết ở những bệnh nhân này . Cơ chế
chính của sự ngộ độc này là sự ức chế quá trình oxi hóa acid béo và ức chế sự
hình thành glucose trong cơ thể.
XI. DO NHIỂM HỢP CHẤT ĐỘC
1. Carbon tetrachloride
Ngộ độc carbon tetrachloride qua đường tiêu hoá hay hô hấp gây ra buồn nôn,
ói mữa, đau bụng, tiêu chảy, amintransferase huyết thanh tăng cao và vàng da
trong vòng 2 ngày sau khi ăn. Những thay đổi về mô học ở gan như hoại tử tiểu
thuỳ trung tâm và thâm nhiễm mỡ lan toả. Trong những trường hợp nặng xuất hiện
suy gan và hoại tử ống thận cấp. Việc uống rượu có thể tạo ra những tác động độc
hại của carbon tetrachloride. Nếu bệnh nhân hồi phục thì không để lại dấu hiệu
tổn thương gan vĩnh viễn. Sinh bệnh học của hoại tử tế bào gan là sự hoạt hóa
của carbon tetrachloride thành chất chuyển hoá tự do cơ bản và chất này gây ra
sự peroxide hoá. Cơ chế của sư thâm nhiễm mỡ là do giảm sự tổng hợp protein và
giảm tiết VLDL của tế bào gan .
2.Trichloroethylene
Việc hít Trichloroethylene cá thể gây hoại tử tế bào gan và thâm nhiễm mỡ. Những
tổn thương này có thể xảy ra sau triệu chứng khụt khịt sổ mũi do hít keo hay
chất hoà tan công nghiệp. Hầu hết các trường hợp đều hồi phục .
3.Phosphorus
Ăn nhầm phosphorus gây buồn nôn, ói mửa và đau bụng và vàng da diễn ra sau
đó 4 đến 5 ngày. Hoại tử và thâm nhiễm mỡ dễ thấy nhất ở vùng quanh khoảng cửa
của thuỳ gan. Thuờng bệnh nhân bị suy gan bùng phát dẫn đến cái chết .
4.Fialuridine
Fialuridine là một chất đồng đẳng của thymidine được sử dụng như một loại
thuốc nghiên cứu để điều trị bệnh nhân viêm gan B mãn . Bảy trong số 15 bệnh
nhân trong cuộc nghiên cứu đã tổn thương gan nghiêm trọng kèm với vàng da và
nhiễm acid lactic. Ba trường hợp khác bị tổn thương gan nhẹ. Một vài bệnh nhân
bị ivêm tuî, bệnh thần kinh hoặc bệnh về cơ. Xét nghiệm bệnh học của gan cho
thấy sự ứ đọng mỡ dạng bọng nhỏ và những bất thường vi cấu trúc rõ nét ở gan.
Những nghiên cứu xa hơn cho thấy fialuridine gắn kết chủ yếu vào DNA ti lạp thể.
Kết quả là làm giảm lượng DNA ti lạp thể bình thường và những bất thường và nồng
độ của các enzyme được mã hoá bởi các gen ti lạp thể.
XII. DO THUỐC
1.Tetracycline
Tetracycline dùng qua dạng uống có thể gây ra thâm nhiễm mỡ dạng bọng nhỏ,
thườnh không để lại hậu quả về lâm sàng. Sự xuất hiện và mức độ của thoái hóa mỡ
có liên hệ với liều dùng. Trong vài trường hợp thâm nhiễm mỡ nặng, suy gan và tử
vong có thể xuất hiện khi dùng tetracycline qua đường tĩnh mạch ở thai phụ để
điều trị nhiễm trùng tiểu (107). Cơ chế chính của gan nhiễm mỡ do tetracycline
là giảm tổng hợp protein và giảm bài tiết VLDL ở gan.
2.Valproic acid
Thuốc chống co giật acid valproic hiếm khi gây ra thâm nhiễm mỡ dạng bọng nhỏ ở
gan, thường là kết hợp với hoại tử gan, đặc biệt ở trẻ em, có thể dẫn tới suy
gan và tử vong. Những bất thường ở gan thường xuất hiện từ 2 đến 4 tháng sau khi
bắt đầu sử dụng thuốc . Các sản phẩm chuyển hoá của valproic acid tương tự với
hypoglycin A, acid pentanoic, thường có liên quan đến độc tố tạo ra bệnh ói mửa
Jamaican và được ghi nhận là làm suy yếu sự oxi hóa aic béo ở chuột.
3.Amiodarone
Amiodarone là một benzofuran có chứa iodine tạo ra hiệu quả cao trong điều
trị các chứng loạn nhịp tim. Việc sử dụng chất này thường liên quan đến sự tăng
nồng độ aminotransferase trong huyết thanh. Trị liệu lâu dài có thể gây ra thâm
nhiễm mỡ dạng bọng lớn ở gan và những biến đổi bệnh học tương tự trong viêm gan
do rượu. Qua sát dưới kính hiển vi điện tử thấy những lysosome có chứa những thể
myelin dạng lá mỏng do sự ứ đọng của phospholipid . Lý tưởng nhất là nên ngưng
sử dụng amiodarone một khi có dấu hiệu tổn thương gan; tuy nhiên, việc này
thường không thựchiện được nếu như amiodarone là thuốc duy nhất kiểm soát được
loạn nhịp khó trị đe dọa mạng sống bệnh nhân.
4.Glucocorticoids
Glucocorticoid dùng liều cao có thể gây ra gan nhiễm mỡ . Tác động này phần
lớn xuất hiện ở trẻ em. Nguyên nhân chính gây ra gan nhiễm mỡ là do tăng giải
phóng acid béo từ các mô mỡ . Gan nhiễm mỡ có thể hồi phục khi ngưng
glucocorticoid.
5.Tamoxifen
Tamoxifen là một hợp chất kháng estrogen nonsteroid được sử dụng chủ yếu
trong điều trị hỗ trợ trong bệnh ung thư vú. Nó cạnh tranh với estrogen ở các vị
trí gắn kết ở mô vú và các mô khác. Thỉnh thoảng gây nên sự gia tăng men
aminotransferase và đi kèm với thâm nhiễm mỡ ở gan được ghi nhận trên siêu âm và
sinh thiết gan. Kết quả sinh thiết gan thực hiện từ tháng thứ 7 đến tháng thứ 12
sau khi bắt đầu điều trị bằng tamoxifen nhận thấy có những đặc điểm giống với
các đặc điểm giải phẩu bệnh của bệnh lý gan nhiễm mỡ không do rượu, đó là thoái
hóa mỡ dạng bọng lớn, viêm nhiễm thuỳ và khoảng cửa, các thể Mallory và xơ hoá .
XIII. NHỮNG RỐI LOẠN DI TRUYỀN CỦA QUÁ TRÌNH OXI HÓA Ở TI LẠP THỂ
Một vài khiếm khuyết hiếm gặp của các enzym trong quá trình oxy hóa
mitochondrial b trong acid béo đã được báo cáo .Những khiếm khuyết này được qui
định bởi gen lặn, nó gây ra sự giảm oxi hoá acid béo và hậu quả là dẫn đến thâm
nhiễm mỡ ơ gan và những rối loạn chuyển hóa nghiêm trọng khác như hạ đường
huyết. Các triệu chứng lâm sàng nghiêm trọng thể hiện ở nhũ nhi và thiếu niên.
Các dấu hiệu và triệu chứng thường gặp là hypoketotic hypoglycemia, ngất lịm,
hôn mê, giảm trương lực hay yếu cơ, toan lactic, myoglobin niệu, gan to và tăng
ammonia máu . Giảm đường huyết xuất hiện khi đói chủ yếu do hậu quả của việc
giảm tân tạo đường do sự sản sinh acetyl CoA ti lạp thể không hợp lý. Chẩn đoán
sự thiếu hụt các enzyme cụ thể được thực hiện qua phát hiện sự tích tụ các chất
chuyển hoá trung gian của của acid béo sinh ra do sự thiếu hụt các enzym, hoặc
bằng xét nghiệm trực tiếp hoạt tính của enzym trong nguyên bào sợi. Chúng tôi
chỉ mô tả chủ yếu ba trong các loại thiếu hụt enzym này. những thông tin xa hơn
về các loại thiếu hụt enzym Roe và Coates cung cấp đầy đủ hơn ). Sự thiếu hụt
của men khử hydro của chuỗi vừa acyl-CoA (MCAD) là khiếm khuyết hay gặp nhất
được ghi nhận với tỉ lệ ước đoán là 1:15.000 dân số . Các bệnh nhân bị MCAD có
thể có các triệu chứng gợi ý đến hội chứng Reye, nhưng MCAD có thể phân biệt với
hội chứng Reye bằng sự hiện diện các chất chuyển hoá sinh ra từ quá trình chuyển
hoá lipid bị thiếu hụt, sự thiếu hụt những biến đổi vi cấu trúc đặc trưng của ti
lạp thể trong hội chứng Reye và các xét nghiệm enzym trực tiếp. Sự thâm nhiễm mỡ
gồm cả 2 dạng microvedicular và macrovesicular. Cơ sở phân tử của sự khiếm
khuyết này sự hoán đổi biến điểm một lysine thành một glutamate hoặc lysine
thành aspartate do đó tạo nên một protein không bền vững . Khiếm khuyết acyl-CoA
chuỗi dài (LCAD) ít gặp hơn MCAD. Những bệnh nhân LCAD có các triệu chứng tương
tự với các triệu chứng của MCAD. Tuy nhiên, bệnh cơ tim và myoglobin niệu tái
phát thường gặp hơn. Khiếm khuyết men 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase chuỗi dài
(LCHAD) thường kết hợp với thâm nhiễm mỡ nặng kèm theo sự hoại tử và xơ hoá.
Trong một số ít trường hợp có thể phát hiện bệnh thần kinh ngoại biên và bệnh lý
sắc tố võng mạc. Sự khiếm khuyết LCHAD được phát hiện ở một vài trẻ sinh ra từ
những bà mẹ bị gan nhiễm mỡ cấp trong thai kỳvà nó cho thấy rằng những bà mẹ này
mang gen dị hợp tử qui định khiếm khuyết enzym.
Điều trị ngắn ngày những bệnh nhân khiếm khuyết enzym hệ thống bao gồm cung
cấp đường để kiểm soát tình trạng hạ đường huyết. Phác đồ điều trị dài ngày bao
gồm tránh ăn kiêng kéo dài bằng cách ăn thường xuyên, hạn chế ăn nhiều mỡ và ở
những bệnh nhân MCAD nên dùng medium-chain triglyceride thay vì chế độ ăn toàn
mỡ.
XIV. BỆNH HỆ THỐNG VỚI GAN NHIỄM MỠ
Sinh thiết gan thường cho thấy sự thâm nhiễm mỡ ở những bệnh nhân viêm gan C
hay bệnh Wilson . Ở những bệnh nhân viêm gan C mãn, mức độ thoái hóa mỡ có liên
quan đến độ trầm trọng của sự xơ hóa và với diễn tiến của sự xơ hóa . Nững bệnh
nhân viêm gan C genotype 3a có mức độ thoái hóa mỡ và diễn tiến xơ hóa nặng hơn
và cũng có nồng độ mRNA của virus C (HCV) trong huyết thanh cao hơn các bệnh
nhân viêm gan C genotype khác . Béo phì nội tạng được xác định bằng cách đo vòng
bụng có mối tương quan mạnh mẽ với sự thoái hóa mỡ ở tất cả các bệnh nhân viêm
gan C mãn. Sự thể hiện của protein lõi của HCV gây ra thoái hóa mỡ ở chuột biến
đổi gen được tìm thấy ở bệnh nhân viêm gan C mãn .
Trong các bệnh hệ thống, thâm nhiễm mỡ là đặc điểm thường thấy ở những bệnh
nhân có xét nghiệm về gan bất thường, đó là những người bị viêm ruột hay bị hội
chứng suy giảm miễn dịch mắc phải. Nguyên nhân của gan nhiễm mỡ trong những
trường hợp này bao gồm suy dinh dữơng hoặc nuôi ăn không qua đường ruột. Ơû trẻ
em, các bệnh Weber-Christian, galacto máu, không dung nạp fructose, thiếu β
-lipoprotein huyết và bệnh ứ đọng ester cholesterol thường kếthợp với thâm nhiễm
mỡ ở gan. Bệnh Wolman, thể hiện với gan lách to trong giai đoạn sơ sinh, là một
bệnh hiếm gặp được đặc trưng về mô học bởi sự ứ đọng lipid trong mô bào.
*Ghi chú: Trong bài viết các ký tự Alpha, Beta, Gama và
Delta có thể hiện thị không chính xác trên 1 số máy.
